Empagliflozin jako modulátor systémové vaskulární rezistence a srdečního výdeje u pacientů s diabetem 2. (EMPA)

Překvapivě bylo nedávno zjištěno, že empagliflozin kromě srdečního selhání snižuje kardiovaskulární mortalitu v rámci EMPA-REG OUTCOME trail. Tato multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie zahrnovala 7020 pacientů s diabetem 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Pacienti byli randomizováni do skupiny s placebem nebo jednou ze 2 dávek empagliflozinu (10 nebo 25 mg/den) na pozadí nejmodernější terapie snižující hladinu glukózy s dobrou kontrolou souvisejících KV rizikových faktorů při vstupu do studie. Na konci studie vedl empagliflozin k mírně nižšímu HbA1c o 0,3 - 0,4 % ve srovnání s placebem s vyšším přídavkem jiných antihyperglykemických léků zjištěných ve skupině s placebem. Navíc empagliflozin ve srovnání s placebem vedl k významnému snížení krevního tlaku a tělesné hmotnosti, podobně jako to bylo hlášeno v dřívějších studiích. U primárního výsledku empagliflozin významně snížil riziko kardiovaskulární smrti, infarktu myokardu a cévní mozkové příhody ve srovnání s placebem s poměrem rizika 0,86 (95% CI 0,74-0,99; p=0,038). Toto snížení bylo způsobeno především vysoce významným 38% snížením kardiovaskulárních úmrtí (HR 0,62; 95% CI 0,49-0,77), s velmi časným oddělením křivek patrným již po 2 měsících pokusu. Došlo k nesignifikantnímu 13% snížení nefatálního infarktu myokardu (p=0,30) a k nesignifikantnímu 24% zvýšení rizika nefatální cévní mozkové příhody (p=0,16). Navíc v sekundární/explorativní analýze vedl empagliflozin k významnému snížení hospitalizace pro srdeční selhání s 35% snížením rizika (HR 0,65; 95% CI 0,50-0,85; p<0,002), přičemž oddělení křivek je zřejmé téměř okamžitě během pozorování ve studii, což naznačuje velmi časný účinek inhibitoru SGLT2. Nakonec empagliflozin snížil celkovou mortalitu o 32 % (HR 0,68; 95% CI 0,57-0,82; p<0,0001), což je vysoce významný účinek, který se převádí na počet potřebných k léčbě (NNT) 39 během 3 let, aby se zabránilo jednomu úmrtí.

Tyto velké neočekávané příznivé účinky empagliflozinu na úmrtí ze všech příčin, KV úmrtí a hospitalizaci srdečního selhání vyvolaly důležité otázky, pokud jde o mechanismus, na kterém jsou tyto příznivé KV účinky, které nelze vysvětlit kontrolou glukózy ani snížením aterosklerotických příhod.

Rychlé oddělení křivek přežití a HF-příhody naznačuje okamžitý způsob působení empagliflozinu – o kterém zde předpokládáme, že je řízen okamžitými změnami hemodynamických parametrů. To může být následováno opožděnějšími metabolickými účinky přispívajícími k příznivému rizikovému profilu.

Výzkumníci spekulují, že hemodynamické změny závislé na empagliflozinu jsou zodpovědné za časné a dlouhodobé účinky na snížení krevního tlaku. To může být zpočátku způsobeno rychle se vyskytující natriurézou závislou na empagliflozinu.

Tato hypotéza je založena na:

• Glukosurické účinky inhibitorů SGLT2 vedoucí - alespoň dočasně - ke zvýšení vylučování sodíku a také ke snížení objemu plazmy v důsledku osmotických diuretických účinků glukózy a natriurézy
• Předpokládá se, že inhibice SGLT2 přímo ovlivňuje tubuloglomerulární zpětnovazební mechanismus v ledvinách. Zvýšená dodávka rozpuštěné látky (sodíku a chloridu) do macula densa v nastavení inhibice SGLT2 může snížit hyperglykémií indukovanou glomerulární hyperfiltraci prostřednictvím tubulo-glomerulární zpětné vazby vyvolávající dráhy závislé na adenosinu s přímými účinky na aferentní glomerulární arteriolový tonus, který může snížit hyperfiltraci akutně a důsledně během léčby. Kromě toho mohou tyto hemodynamické účinky pravděpodobně vést k vysazení aldosteronu (čímž do určité míry napodobují účinnost mineralokortikoidního antagonismu) a mohou také přispět k inhibici aktivace sympatiku.
• Několik studií ukázalo, že inhibitory SGLT2 vedou ke snížení systolického krevního tlaku v rozmezí 3-5 mmHg a přibližně 2-3 mmHg diastolického krevního tlaku. Kromě toho SGLT2-inhibitory snižují pulsní tlak, střední arteriální tlak a součin srdeční frekvence-X-systolický krevní tlak (a.k.a. "dvojitý produkt") vs. placebo, což naznačuje účinek na různé markery a mediátory arteriální tuhosti. Je zajímavé, že tyto účinky BP se objevily bez kompenzačního zvýšení srdeční frekvence, což naznačuje nedostatek kompenzační aktivace sympatiku. Ke snížení TK mohou přispívat různé mechanismy včetně úbytku hmotnosti, diuretických účinků (osmotická diuréza a natriuréza), deplece sodíku, ale také potenciální přímé a nepřímé účinky na arteriolární relaxaci a oxidační stres. V klinické studii z roku 2015 Chilton et al. předpokládá pozitivní účinky na krevní tlak, arteriální tuhost a cévní odpor. Dosud nejsou k dispozici údaje o systémové vaskulární rezistenci a srdečním výdeji u pacientů s diabetem 2. typu s léčbou empagliflozinem nebo jinými inhibitory SGLT2.
• V důsledku toho zůstává v současné době nejasné, zda lze osmotickou diurézu přičíst dlouhodobějším účinkům empagliflozinu na snížení krevního tlaku, který zůstává stabilní i po dosažení nové rovnováhy glukózy v krvi.