Empagliflozin som en modulator av systemiskt vaskulärt motstånd och hjärtminutvolym hos patienter med typ 2-diabetes (EMPA)

Påfallande nog visade sig empagliflozin nyligen minska kardiovaskulär dödlighet utöver hjärtsvikt i EMPA-REG OUTCOME-spåret. Denna multicenter, randomiserade, placebokontrollerade studie omfattade 7020 patienter med typ 2-diabetes med hög kardiovaskulär risk. Patienterna randomiserades till placebo eller en av 2 doser av empagliflozin (10 eller 25 mg/d) mot bakgrund av den senaste glukossänkande behandlingen med god kontroll av associerade CV-riskfaktorer vid inträde i studien. I slutet av studien ledde empagliflozin till ett något lägre HbA1c på 0,3 - 0,4 % jämfört med placebo med högre tillägg av andra antihyperglykemiska läkemedel som hittats i placebogruppen. Dessutom ledde empagliflozin jämfört med placebo till en signifikant sänkning av blodtryck och kroppsvikt, liknande vad som har rapporterats i tidigare studier. För det primära resultatet minskade empagliflozin signifikant risken för kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke jämfört med placebo med en hazard ratio på 0,86 (95 % KI 0,74-0,99; p=0,038). Denna minskning drevs huvudsakligen av en mycket signifikant minskning med 38 % i kardiovaskulär död (HR 0,62; 95 % KI 0,49-0,77), med en mycket tidig separation av kurvorna uppenbar redan 2 månader in i försöket. Det fanns en icke-signifikant 13% minskning av icke-fatal hjärtinfarkt (p=0,30) och en icke-signifikant 24% ökad risk för icke-fatal stroke (p=0,16). Dessutom ledde empagliflozin i en sekundär/utforskande analys till en signifikant minskning av sjukhusvistelse för hjärtsvikt med en 35% riskreduktion (HR 0,65; 95% CI 0,50-0,85; p<0,002), med separation av kurvorna uppenbar nästan omedelbart under försöksobservation, vilket tyder på en mycket tidig effekt av SGLT2-hämmaren. Slutligen minskade empagliflozin den totala dödligheten med 32 % (HR 0,68; 95 % KI 0,57-0,82; p<0,0001), en mycket signifikant effekt som översätts till ett antal-needed-to-treat (NNT) på 39 under 3 år för att förhindra ett dödsfall.

Dessa stora oväntade, gynnsamma effekter av empagliflozin på dödsfall av alla orsaker, CV-död och HF-sjukhusinläggning har väckt viktiga frågor om mekanismen som ligger till grund för dessa gynnsamma CV-effekter, vilket inte kan förklaras av glukoskontroll eller en minskning av aterosklerotiska händelser.

Den snabba separationen av kurvor för överlevnad och HF-händelser antyder en omedelbar verkan av empagliflozin - som vi här antar att drivs av omedelbara förändringar av hemodynamiska parametrar. Detta kan följas av mer fördröjda metaboliska effekter som bidrar till den fördelaktiga riskprofilen.

Utredarna spekulerar i att empagliflozinberoende hemodynamiska förändringar är ansvariga för de tidiga och långsiktiga blodtryckssänkande effekterna. Detta kan initialt bero på en snabbt förekommande empagliflozinberoende natriures.

Denna hypotes är baserad på:

• De glukosuriska effekterna av SGLT2-hämmare leder - åtminstone tillfälligt - till en ökning av natriumutsöndringen såväl som en minskning av plasmavolymen på grund av osmotiska diuretiska effekter av glukos och natriures
• SGLT2-hämning har föreslagits direkt påverka den tubulo-glomerulära återkopplingsmekanismen i njuren. Den ökade tillförseln av löst ämne (natrium och klorid) till gula fläcken i samband med SGLT2-hämning kan minska hyperglykemi-inducerad glomerulär hyperfiltrering via tubulo-glomerulär återkoppling som anropar adenosinberoende vägar, med direkta effekter på afferent glomerulär arteriol tonus som kan minska hyperfiltration akut och konsekvent under behandlingen. Dessutom kan dessa hemodynamiska effekter möjligen leda till abstinens av aldosteron (vilket i viss mån efterliknar effekten av mineralokortikoidantagonism) samt bidra till hämning av sympatisk aktivering.
• Flera studier har visat att SGLT2-hämmare leder till en sänkning av systoliskt blodtryck i intervallet 3-5 mmHg och cirka 2-3 mmHg i diastoliskt blodtryck. Dessutom minskar SGLT2-hämmare pulstryck, medelartärtryck och produkten av hjärtfrekvens-X-systoliskt blodtryck (a.k.a. "dubbel produkt") jämfört med placebo vilket tyder på en effekt på olika markörer och mediatorer av arteriell stelhet. Intressant nog inträffade dessa BP-effekter utan en kompensatorisk ökning av hjärtfrekvensen, vilket tyder på brist på kompensatorisk sympatisk aktivering. Olika mekanismer kan bidra till minskningen av blodtrycket inklusive viktminskning, diuretiska effekter (osmotisk diures och natriures), natriumutarmning men också potentiella direkta och indirekta effekter på arteriell avslappning och oxidativ stress. I en klinisk prövning från 2015 visade Chilton et al. antar positiva effekter på blodtryck, artärstelhet och vaskulärt motstånd. Hittills finns inga data om systemiskt vaskulärt motstånd och hjärtminutvolym hos patienter med typ 2-diabetes med empagliflozinbehandling eller andra SGLT2-hämmare.
• Följaktligen är det för närvarande oklart om osmotisk diures kan förklaras för de långsiktiga blodtryckssänkande effekterna av empagliflozin, som förblir stabil även efter att ny blodsockerjämvikt har uppnåtts.