Empagliflozin als Modulator des systemischen Gefäßwiderstands und des Herzzeitvolumens bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (EMPA)

Bemerkenswerterweise wurde kürzlich im EMPA-REG OUTCOME-Trail festgestellt, dass Empagliflozin zusätzlich zu Herzinsuffizienz die kardiovaskuläre Sterblichkeit reduziert. In diese multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Studie wurden 7020 Patienten mit Typ-2-Diabetes mit hohem kardiovaskulärem Risiko aufgenommen. Die Patienten wurden auf Placebo oder eine von 2 Dosen Empagliflozin (10 oder 25 mg/Tag) vor dem Hintergrund einer hochmodernen blutzuckersenkenden Therapie mit guter Kontrolle der damit verbundenen kardiovaskulären Risikofaktoren bei Studieneintritt randomisiert. Am Ende der Studie führte Empagliflozin zu einem leicht niedrigeren HbA1c-Wert von 0,3 - 0,4 % im Vergleich zu Placebo bei einer höheren Zugabe anderer antihyperglykämischer Medikamente in der Placebo-Gruppe. Darüber hinaus führte Empagliflozin im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Senkung des Blutdrucks und des Körpergewichts, ähnlich wie in früheren Studien berichtet wurde. Für den primären Endpunkt reduzierte Empagliflozin signifikant das Risiko für kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall im Vergleich zu Placebo mit einer Hazard Ratio von 0,86 (95 % KI 0,74–0,99; p = 0,038). Diese Reduktion wurde hauptsächlich durch eine hochsignifikante 38-prozentige Reduktion der kardiovaskulären Todesfälle (HR 0,62; 95-%-KI 0,49–0,77) verursacht. mit einer sehr frühen Trennung der Kurven, die bereits nach 2 Monaten in der Studie erkennbar war. Es gab eine nicht-signifikante 13-prozentige Reduzierung nicht-tödlicher Myokardinfarkte (p=0,30) und ein nicht-signifikantes 24-prozentiges erhöhtes Risiko für nicht-tödliche Schlaganfälle (p=0,16). Darüber hinaus führte Empagliflozin in einer sekundären/explorativen Analyse zu einer signifikanten Reduzierung der Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz mit einer Risikoreduktion von 35 % (HR 0,65; 95 % KI 0,50–0,85; p < 0,002), wobei die Trennung der Kurven fast sofort während der Studienbeobachtung erkennbar war, was auf eine sehr frühe Wirkung des SGLT2-Inhibitors hindeutet. Schließlich reduzierte Empagliflozin die Gesamtmortalität um 32 % (HR 0,68; 95 % KI 0,57–0,82; p < 0,0001), ein hochsignifikanter Effekt, der sich in einer Zahl der zu behandelnden Patienten (NNT) von 39 über 3 Jahre niederschlägt, um einen Todesfall zu verhindern.

Diese großen unerwarteten positiven Wirkungen von Empagliflozin auf Todesfälle jeglicher Ursache, kardiovaskuläre Todesfälle und Krankenhauseinweisungen durch Herzinsuffizienz haben wichtige Fragen zum Mechanismus aufgeworfen, der diese günstigen kardiovaskulären Wirkungen untermauert, die weder durch Glukosekontrolle noch durch eine Verringerung atherosklerotischer Ereignisse erklärt werden können.

Die schnelle Trennung von Überlebens- und Herzinsuffizienz-Ereigniskurven deutet auf eine sofortige Art der Wirkung von Empagliflozin hin – von der wir hier annehmen, dass sie durch sofortige Änderungen der hämodynamischen Parameter angetrieben wird. Darauf könnten weitere verzögerte metabolische Wirkungen folgen, die zu dem vorteilhaften Risikoprofil beitragen.

Die Forscher vermuten, dass Empagliflozin-abhängige hämodynamische Veränderungen für die früh- und längerfristigen blutdrucksenkenden Wirkungen verantwortlich sind. Dies könnte zunächst eine rasch auftretende Empagliflozin-abhängige Natriurese treiben.

Diese Hypothese basiert auf:

• Die glukosurischen Wirkungen von SGLT2-Inhibitoren führen – zumindest vorübergehend – zu einer Erhöhung der Natriumausscheidung sowie zu einer Verringerung des Plasmavolumens aufgrund von Glucose-osmotisch-diuretischen Effekten und Natriurese
• Es wurde vermutet, dass die SGLT2-Hemmung den tubulo-glomerulären Rückkopplungsmechanismus in der Niere direkt beeinflusst. Die verstärkte Abgabe von gelösten Stoffen (Natrium und Chlorid) an die Makula densa im Rahmen einer SGLT2-Hemmung kann die durch Hyperglykämie induzierte glomeruläre Hyperfiltration über tubulo-glomeruläres Feedback reduzieren, das adenosinabhängige Wege hervorruft, mit direkten Auswirkungen auf den afferenten glomerulären arteriolen Tonus, der die Hyperfiltration verringern kann akut und konsequent während der Behandlung. Darüber hinaus können diese hämodynamischen Wirkungen möglicherweise zu einem Aldosteronentzug führen (wodurch die Wirksamkeit eines Mineralocorticoid-Antagonismus bis zu einem gewissen Grad nachgeahmt wird) sowie zur Hemmung der sympathischen Aktivierung beitragen.
• Mehrere Studien haben gezeigt, dass SGLT2-Hemmer zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks in einem Bereich von 3-5 mmHg und etwa 2-3 mmHg des diastolischen Blutdrucks führen. Darüber hinaus reduzieren SGLT2-Hemmer den Pulsdruck, den mittleren arteriellen Druck und das Produkt aus Herzfrequenz x systolischem Blutdruck (auch bekannt als „doppeltes Produkt“) vs. Placebo, was auf eine Wirkung auf verschiedene Marker und Mediatoren der Arteriensteifigkeit hindeutet. Interessanterweise traten diese BP-Effekte ohne einen kompensatorischen Anstieg der Herzfrequenz auf, was auf einen Mangel an kompensatorischer sympathischer Aktivierung hindeutet. Verschiedene Mechanismen können zur Senkung des Blutdrucks beitragen, darunter Gewichtsverlust, diuretische Wirkungen (osmotische Diurese und Natriurese), Natriummangel, aber auch potenzielle direkte und indirekte Auswirkungen auf die arterioläre Relaxation und oxidativen Stress. In einer klinischen Studie aus dem Jahr 2015 haben Chilton et al. vermutet positive Effekte auf Blutdruck, Arteriensteifigkeit und Gefäßwiderstand. Bisher liegen keine Daten zum systemischen Gefäßwiderstand und Herzzeitvolumen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter Behandlung mit Empagliflozin oder anderen SGLT2-Inhibitoren vor.
• Folglich bleibt derzeit unklar, ob die längerfristige blutdrucksenkende Wirkung von Empagliflozin, die auch nach Erreichen eines neuen Blutzuckergleichgewichts stabil bleibt, auf osmotische Diurese zurückzuführen ist.