Empagliflozina como modulador de la resistencia vascular sistémica y el gasto cardíaco en pacientes con diabetes tipo 2 (EMPA)

Sorprendentemente, recientemente se descubrió que la empagliflozina reduce la mortalidad cardiovascular además de la insuficiencia cardíaca en el ensayo EMPA-REG OUTCOME. Este estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo inscribió a 7020 pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo cardiovascular. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo o una de las 2 dosis de empagliflozina (10 o 25 mg/d) en el contexto de una terapia hipoglucemiante de última generación con un buen control de los factores de riesgo CV asociados al ingreso al ensayo. Al final del estudio, la empagliflozina condujo a una HbA1c ligeramente más baja de 0,3 - 0,4 % en comparación con el placebo con una mayor adición de otros medicamentos antihiperglucemiantes que se encontraron en el grupo de placebo. Además, la empagliflozina en comparación con el placebo condujo a una reducción significativa de la presión arterial y el peso corporal, similar a lo informado en estudios anteriores. Para el resultado primario, la empagliflozina redujo significativamente el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular en comparación con el placebo con un cociente de riesgos instantáneos de 0,86 (IC del 95 %: 0,74-0,99; p=0,038). Esta reducción fue impulsada principalmente por una reducción altamente significativa del 38 % en la muerte cardiovascular (HR 0,62; IC del 95 %: 0,49-0,77), con una separación muy temprana de las curvas evidente ya a los 2 meses de iniciado el ensayo. Hubo una reducción no significativa del 13 % de infarto de miocardio no mortal (p = 0,30) y un aumento no significativo del 24 % en el riesgo de accidente cerebrovascular no mortal (p = 0,16). Además, en un análisis secundario/exploratorio, la empagliflozina condujo a una reducción significativa de la hospitalización por insuficiencia cardíaca con una reducción del riesgo del 35 % (HR 0,65; IC del 95 % 0,50-0,85; p<0,002), con separación de las curvas evidente casi inmediatamente durante la observación del ensayo, lo que sugiere un efecto muy temprano del inhibidor de SGLT2. Finalmente, la empagliflozina redujo la mortalidad general en un 32 % (HR 0,68; IC del 95 % 0,57-0,82; p<0,0001), un efecto altamente significativo que se traduce en un número necesario a tratar (NNT) de 39 durante 3 años para prevenir una muerte.

Estos grandes e inesperados efectos beneficiosos de la empagliflozina sobre la muerte por todas las causas, la muerte CV y ​​la hospitalización por insuficiencia cardíaca han planteado preguntas importantes sobre el mecanismo que sustenta estas acciones CV favorables, que no pueden explicarse por el control de la glucosa ni por una reducción de los eventos ateroscleróticos.

La rápida separación de las curvas de supervivencia y de eventos de insuficiencia cardíaca sugiere un modo instantáneo de acción de la empagliflozina, que aquí suponemos que está impulsado por cambios inmediatos de los parámetros hemodinámicos. Esto podría ser seguido por efectos metabólicos más tardíos que contribuyan al perfil de riesgo beneficioso.

Los investigadores especulan que los cambios hemodinámicos dependientes de la empagliflozina son los responsables de los efectos de reducción de la presión arterial tempranos y a más largo plazo. Inicialmente, esto podría deberse a una natriuresis dependiente de empagliflozina que se produce rápidamente.

Esta hipótesis se basa en:

• Los efectos glucosúricos de los inhibidores de SGLT2 conducen, al menos temporalmente, a un aumento de la excreción de sodio, así como a una reducción del volumen plasmático debido a los efectos diuréticos osmóticos de la glucosa y a la natriuresis.
• Se ha sugerido que la inhibición de SGLT2 afecta directamente el mecanismo de retroalimentación túbulo-glomerular en el riñón. El aumento del suministro de soluto (sodio y cloruro) a la mácula densa en el contexto de la inhibición de SGLT2 puede reducir la hiperfiltración glomerular inducida por hiperglucemia a través de la retroalimentación túbulo-glomerular que invoca vías dependientes de adenosina, con efectos directos sobre el tono arteriolar glomerular aferente que puede disminuir la hiperfiltración. aguda y consistentemente durante el tratamiento. Además, estos efectos hemodinámicos pueden conducir posiblemente a la abstinencia de aldosterona (imitando así hasta cierto punto la eficacia del antagonismo de mineralocorticoides), además de contribuir a la inhibición de la activación simpática.
• Varios ensayos han demostrado que los inhibidores de SGLT2 conducen a una reducción de la presión arterial sistólica en un rango de 3 a 5 mmHg y de aproximadamente 2 a 3 mmHg en la presión arterial diastólica. Además, los inhibidores de SGLT2 reducen la presión del pulso, la presión arterial media y el producto de la frecuencia cardíaca-X-presión arterial sistólica (también conocida como presión arterial sistólica). "producto doble") frente a placebo, lo que sugiere un efecto sobre diferentes marcadores y mediadores de la rigidez arterial. Curiosamente, estos efectos de la PA se produjeron sin un aumento compensatorio de la frecuencia cardíaca, lo que sugiere una falta de activación simpática compensatoria. Varios mecanismos pueden contribuir a la reducción de la PA, incluida la pérdida de peso, los efectos diuréticos (diuresis osmótica y natriuresis), la depleción de sodio, pero también los posibles efectos directos e indirectos sobre la relajación arteriolar y el estrés oxidativo. En un ensayo clínico de 2015, Chilton et al. supone efectos positivos sobre la tensión arterial, la rigidez arterial y la resistencia vascular. Hasta el momento no hay datos sobre la resistencia vascular sistémica y el gasto cardíaco en pacientes con diabetes tipo 2 en tratamiento con empagliflozina u otros inhibidores de SGLT2.
• En consecuencia, actualmente no está claro si la diuresis osmótica puede explicarse por los efectos reductores de la presión arterial a largo plazo de la empagliflozina, que permanece estable incluso después de alcanzar un nuevo equilibrio de glucosa en sangre.