Empagliflotsiini systeemisen verisuoniresistenssin ja sydämen tehon modulaattorina tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla (EMPA)

Hämmästyttävää on, että empagliflotsiinin havaittiin äskettäin vähentävän sydän- ja verisuoniperäistä kuolleisuutta sydämen vajaatoiminnan lisäksi EMPA-REG OUTCOME -jäljessä. Tähän satunnaistettuun, lumekontrolloituun monikeskustutkimukseen otettiin mukaan 7020 potilasta, joilla oli tyypin 2 diabetes ja joilla oli korkea kardiovaskulaarinen riski. Potilaat satunnaistettiin saamaan lumelääkettä tai jompaakumpaa kahdesta empagliflotsiiniannoksesta (10 tai 25 mg/vrk) nykyaikaisen glukoosia alentavan hoidon taustalla siten, että niihin liittyvät sydän- ja verisuonitautien riskitekijät olivat hyvin hallinnassa tutkimukseen tullessa. Tutkimuksen lopussa empagliflotsiini johti hieman pienempään HbA1c-arvoon, 0,3–0,4 % lumelääkkeeseen verrattuna, ja plaseboryhmässä todettiin enemmän muita verensokeria alentavia lääkkeitä. Lisäksi empagliflotsiini verrattuna lumelääkkeeseen johti merkittävään verenpaineen ja ruumiinpainon laskuun, joka on samanlainen kuin aiemmissa tutkimuksissa on raportoitu. Ensisijaisen tuloksen osalta empagliflotsiini vähensi merkitsevästi sydän- ja verisuoniperäisen kuoleman, sydäninfarktin ja aivohalvauksen riskiä lumelääkkeeseen verrattuna riskisuhteella 0,86 (95 % CI 0,74-0,99; p = 0,038). Tämä vähentyminen johtui pääasiassa erittäin merkittävästä 38 %:n vähenemisestä sydän- ja verisuoniperäisissä kuolemissa (HR 0,62; 95 % CI 0,49-0,77), käyrien erottuminen hyvin varhaisessa vaiheessa oli ilmeistä jo 2 kuukauden kuluttua kokeesta. Ei-kuolemaan johtaneiden sydäninfarktien riski väheni ei-merkittävästi 13 % (p = 0,30) ja ei-merkittävä 24 % lisääntyi ei-kuolemaan johtavan aivohalvauksen riski (p = 0,16). Lisäksi toissijaisessa/kartallisessa analyysissä empagliflotsiini vähensi merkittävästi sairaalahoitoa sydämen vajaatoiminnan vuoksi ja pienensi riskiä 35 % (HR 0,65; 95 % CI 0,50-0,85; p < 0,002), käyrien erottuminen ilmeni lähes välittömästi koehavainnoinnin aikana, mikä viittaa SGLT2-estäjän hyvin varhaiseen vaikutukseen. Lopuksi empagliflotsiini vähensi kokonaiskuolleisuutta 32 % (HR 0,68; 95 % CI 0,57-0,82; p < 0,0001), erittäin merkittävä vaikutus, joka muuttuu 39 hoitotarpeeksi (NNT) 3 vuoden aikana yhden kuoleman estämiseksi.

Nämä suuret odottamattomat, suotuisat empagliflotsiinin vaikutukset kaikista syistä johtuvaan kuolemaan, sydän- ja verisuonisairauksien aiheuttamaan sairaalahoitoon ovat herättäneet tärkeitä kysymyksiä näiden suotuisten CV-vaikutusten taustalla olevasta mekanismista, jota ei voida selittää glukoosikontrollilla tai ateroskleroottisten tapahtumien vähenemisellä.

Eloonjäämis- ja HF-tapahtumakäyrien nopea erottelu viittaa empagliflotsiinin välittömään toimintatapaan - jonka tässä oletamme johtuvan hemodynaamisten parametrien välittömistä muutoksista. Tätä saattaa seurata viivästyneempi metabolinen vaikutus, joka myötävaikuttaa hyödylliseen riskiprofiiliin.

Tutkijat spekuloivat, että empagliflotsiinista riippuvat hemodynaamiset muutokset ovat vastuussa varhaisista ja pitkäaikaisista verenpainetta alentavista vaikutuksista. Tämä saattaa aluksi johtua nopeasti tapahtuvasta empagliflotsiinista riippuvaisesta natriureesista.

Tämä hypoteesi perustuu:

• SGLT2-estäjien glukosuriset vaikutukset, jotka johtavat - ainakin tilapäisesti - natriumin erittymisen lisääntymiseen sekä plasman tilavuuden pienenemiseen glukoosin osmoottisten diureettisten vaikutusten ja natriureesin vuoksi
• SGLT2:n estämisen on ehdotettu vaikuttavan suoraan munuaisten tubulo-glomerulaariseen takaisinkytkentämekanismiin. Liuenneen aineen (natriumin ja kloridin) lisääntynyt kulkeutuminen makula densaan SGLT2:n eston yhteydessä voi vähentää hyperglykemian aiheuttamaa glomerulusten hyperfiltraatiota tubulo-glomerulaarisen palautteen kautta, mikä saa aikaan adenosiinista riippuvaisia ​​reittejä, millä on suoria vaikutuksia afferenttiin glomerulaaristen valtimoiden sävyyn, mikä voi vähentää hyperfiltraatiota. akuutisti ja johdonmukaisesti hoidon aikana. Lisäksi nämä hemodynaamiset vaikutukset voivat mahdollisesti johtaa aldosteronin vieroittamiseen (täten jäljitellä jossain määrin mineralokortikoidiantagonismin tehokkuutta) sekä myötävaikuttaa sympaattisen aktivaation estämiseen.
• Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että SGLT2-estäjät alentavat systolista verenpainetta 3-5 mmHg ja diastolista verenpainetta noin 2-3 mmHg. Lisäksi SGLT2-inhibiittorit alentavat pulssipainetta, keskimääräistä valtimopainetta ja systolisen verenpaineen X-tulosta (alias. "kaksoistuote") vs. lumelääke, mikä viittaa vaikutukseen valtimon jäykkyyden eri markkereihin ja välittäjiin. Mielenkiintoista on, että nämä verenpainevaikutukset ilmenivät ilman kompensoivaa sykkeen nousua, mikä viittaa kompensoivan sympaattisen aktivaation puuttumiseen. Verenpaineen laskuun voivat vaikuttaa erilaiset mekanismit, mukaan lukien painonpudotus, diureettiset vaikutukset (osmoottinen diureesi ja natriureesi), natriumvajaus, mutta myös mahdolliset suorat ja epäsuorat vaikutukset valtimoiden rentoutumiseen ja oksidatiiviseen stressiin. Vuonna 2015 tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa Chilton et al. olettaa olevan positiivisia vaikutuksia verenpaineeseen, valtimoiden jäykkyyteen ja verisuonten vastustuskykyyn. Toistaiseksi ei ole tietoa systeemisestä verisuoniresistenssistä ja sydämen minuuttitilavuudesta tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, jotka saavat empagliflotsiinihoitoa tai muita SGLT2-estäjiä.
• Tästä johtuen on tällä hetkellä epäselvää, voidaanko osmoottisen diureesin selittää empagliflotsiinin pitkäaikaiset verenpainetta alentavat vaikutukset, joka pysyy vakaana myös uuden verensokeritasapainon saavuttamisen jälkeen.