제2형 당뇨병 환자의 전신 혈관 저항 및 심박출량 조절제로서의 엠파글리플로진 (EMPA)

놀랍게도 엠파글리플로진은 최근 EMPA-REG OUTCOME 트레일에서 심부전 외에 심혈관 사망률을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다. 이 다기관, 무작위, 위약 대조 연구는 심혈관 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자 7020명을 등록했습니다. 환자들은 위약 또는 시험 등록 시 관련 CV 위험 인자를 잘 제어하는 ​​최첨단 혈당 강하 요법을 배경으로 엠파글리플로진(10 또는 25mg/d)의 2가지 용량 중 하나로 무작위 배정되었습니다. 연구 종료 시 엠파글리플로진은 위약군에서 발견된 다른 항고혈당 약물을 더 많이 첨가한 위약에 비해 HbA1c가 0.3~0.4% 약간 더 낮았습니다. 더욱이 엠파글리플로진은 위약과 비교했을 때 이전 연구에서 보고된 것과 유사하게 혈압과 체중을 유의하게 감소시켰다. 1차 결과에서 엠파글리플로진은 위험률 0.86(95% CI 0.74-0.99; p=0.038). 이러한 감소는 주로 심혈관 사망의 38% 감소(HR 0.62; 95% CI 0.49-0.77)에 의해 주도되었습니다. 시험 시작 2개월 만에 곡선의 매우 빠른 분리가 분명해졌습니다. 비치명적 심근경색의 유의하지 않은 13% 감소(p=0.30)와 비치명적 뇌졸중 위험의 유의미한 24% 증가(p=0.16)가 있었습니다. 또한 2차/탐구적 분석에서 엠파글리플로진은 35% 위험 감소(HR 0.65; 95% CI 0.50-0.85; p<0.002), 시험 관찰 동안 곡선의 분리가 거의 즉시 명백해졌으며, 이는 SGLT2 억제제의 초기 효과를 시사합니다. 마지막으로 엠파글리플로진은 전체 사망률을 32% 감소시켰다(HR 0.68; 95% CI 0.57-0.82; p<0.0001), 1명의 사망을 예방하기 위해 3년 동안 39의 NNT(Number-needed-to-treat)로 해석되는 매우 중요한 효과입니다.

모든 원인으로 인한 사망, CV 사망 및 HF 입원에 대한 엠파글리플로진의 이러한 큰 예상치 못한 유익한 효과는 포도당 조절이나 죽상경화증 사건의 감소로 설명할 수 없는 이러한 유리한 CV 작용을 뒷받침하는 메커니즘에 대해 중요한 질문을 제기했습니다.

생존 및 HF 이벤트 곡선의 빠른 분리는 empagliflozin 작용의 즉각적인 모드를 제안합니다. 여기서 우리는 혈역학 매개변수의 즉각적인 변화에 의해 구동되는 것으로 가정합니다. 이로 인해 유익한 위험 프로필에 기여하는 보다 지연된 대사 효과가 뒤따를 수 있습니다.

연구자들은 엠파글리플로진 의존성 혈역학적 변화가 초기 및 장기 혈압 강하 효과의 원인이라고 추측합니다. 이것은 초기에 급속히 발생하는 엠파글리플로진 의존성 나트륨이뇨로 인한 것일 수 있습니다.

이 가설은 다음을 기반으로 합니다.

• SGLT2 억제제의 글루코스뇨 효과는 적어도 일시적으로 나트륨 배설을 증가시킬 뿐만 아니라 포도당 삼투성 이뇨 효과 및 나트륨 이뇨로 인한 혈장량 감소를 초래합니다.
• SGLT2 억제는 신장의 tubulo-glomerular 피드백 메커니즘에 직접 영향을 미치는 것으로 제안되었습니다. SGLT2 억제 설정에서 치밀반으로의 용질(나트륨 및 염화물)의 전달 증가는 아데노신 의존성 경로를 유발하는 세뇨관-사구체 피드백을 통해 고혈당증 유발 사구체 과다여과를 감소시킬 수 있으며, 이는 과다여과를 감소시킬 수 있는 구심성 사구체 소동맥 긴장도에 직접적인 영향을 미칩니다. 치료 중 급격하고 지속적으로. 더욱이, 이러한 혈역학적 효과는 아마도 알도스테론 금단(따라서 미네랄로코르티코이드 길항작용의 효능을 어느 정도 모방함)뿐만 아니라 교감신경 활성화의 억제에 기여할 수 있습니다.
• 여러 시험에서 SGLT2 억제제가 수축기 혈압을 3-5mmHg 범위에서 감소시키고 이완기 혈압을 약 2-3mmHg 감소시키는 것으로 나타났습니다. 또한 SGLT2 억제제는 맥압, 평균 동맥압 및 심박수-X-수축기 혈압의 곱(a.k.a. "double product") 대 위약은 동맥 경직도의 다른 마커 및 중재자에 대한 효과를 시사합니다. 흥미롭게도, 이러한 BP 효과는 심박수의 보상적 증가 없이 발생했으며, 이는 보상적 교감신경 활성화의 부족을 시사합니다. 다양한 메커니즘이 체중 감소, 이뇨 효과(삼투성 이뇨 및 나트륨 이뇨), 나트륨 고갈뿐만 아니라 세동맥 이완 및 산화 스트레스에 대한 잠재적 직간접 효과를 포함하여 혈압 감소에 기여할 수 있습니다. 2015년 임상 시험에서 Chilton et al. 혈압, 동맥 경화 및 혈관 저항에 긍정적인 영향을 미친다고 가정합니다. 지금까지 엠파글리플로진 치료 또는 다른 SGLT2 억제제를 사용하는 제2형 당뇨병 환자의 전신 혈관 저항 및 심박출량에 대한 데이터는 없습니다.
• 결과적으로, 새로운 혈당 평형에 도달한 후에도 안정적으로 유지되는 엠파글리플로진의 장기간 혈압 강하 효과에 대해 삼투성 이뇨가 설명될 수 있는지 여부는 현재 불확실합니다.