Эмпаглифлозин как модулятор системного сосудистого сопротивления и сердечного выброса у больных сахарным диабетом 2 типа (EMPA)

Поразительно, что недавно было обнаружено, что эмпаглифлозин снижает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в дополнение к сердечной недостаточности в исследовании EMPA-REG OUTCOME. В этом многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании приняли участие 7020 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с высоким сердечно-сосудистым риском. Пациенты были рандомизированы для получения плацебо или одной из 2 доз эмпаглифлозина (10 или 25 мг/сут) на фоне современной сахароснижающей терапии с хорошим контролем сопутствующих сердечно-сосудистых факторов риска на момент включения в исследование. В конце исследования эмпаглифлозин привел к несколько более низкому уровню HbA1c на 0,3–0,4% по сравнению с плацебо с более высоким добавлением других антигипергликемических препаратов, обнаруженных в группе плацебо. Более того, эмпаглифлозин по сравнению с плацебо приводил к значительному снижению артериального давления и массы тела, подобно тому, о чем сообщалось в более ранних исследованиях. По первичному исходу эмпаглифлозин достоверно снижал риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и инсульта по сравнению с плацебо с отношением рисков 0,86 (95% ДИ 0,74-0,99; р=0,038). Это снижение было в основном обусловлено очень значимым снижением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 38% (ОР 0,62; 95% ДИ 0,49-0,77), с очень ранним разделением кривых, очевидным уже через 2 месяца после начала исследования. Отмечено незначительное снижение на 13% частоты несмертельного инфаркта миокарда (р=0,30) и незначительное повышение риска нефатального инсульта на 24% (р=0,16). Кроме того, при вторичном/исследовательском анализе эмпаглифлозин приводил к значительному снижению частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности со снижением риска на 35% (ОР 0,65; 95% ДИ 0,50–0,85; р<0,002), при этом разделение кривых стало очевидным почти сразу во время наблюдения за исследованием, что свидетельствует об очень раннем эффекте ингибитора SGLT2. Наконец, эмпаглифлозин снижал общую смертность на 32% (ОР 0,68; 95% ДИ 0,57–0,82; p<0,0001), очень значительный эффект, выражающийся в количестве, необходимом для лечения (NNT), равном 39 в течение 3 лет для предотвращения одной смерти.

Эти значительные неожиданные положительные эффекты эмпаглифлозина на смертность от всех причин, смерть от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализацию по поводу сердечной недостаточности подняли важные вопросы относительно механизма, лежащего в основе этих благоприятных сердечно-сосудистых эффектов, которые не могут быть объяснены ни контролем уровня глюкозы, ни уменьшением атеросклеротических событий.

Быстрое разделение кривых выживаемости и HF-событий предполагает мгновенный характер действия эмпаглифлозина, который, как мы здесь предполагаем, управляется немедленными изменениями гемодинамических параметров. За этим могут последовать более отсроченные метаболические эффекты, способствующие благоприятному профилю риска.

Исследователи предполагают, что гемодинамические изменения, зависящие от эмпаглифлозина, ответственны за ранние и долгосрочные эффекты снижения артериального давления. Первоначально это может быть вызвано быстро возникающим эмпаглифлозин-зависимым натрийурезом.

Эта гипотеза основана на:

• Глюкозурические эффекты ингибиторов SGLT2, приводящие, по крайней мере временно, к увеличению экскреции натрия, а также к уменьшению объема плазмы из-за осмотического диуретического эффекта глюкозы и натрийуреза.
• Предполагается, что ингибирование SGLT2 напрямую влияет на механизм тубуло-гломерулярной обратной связи в почках. Повышенная доставка растворенных веществ (натрия и хлорида) в плотное пятно в условиях ингибирования SGLT2 может снижать вызванную гипергликемией гломерулярную гиперфильтрацию посредством тубуло-гломерулярной обратной связи, задействующей аденозин-зависимые пути, с прямым воздействием на тонус афферентных гломерулярных артериол, что может уменьшить гиперфильтрацию. остро и последовательно во время лечения. Кроме того, эти гемодинамические эффекты могут, возможно, приводить к отмене альдостерона (таким образом, в некоторой степени имитируя эффективность антагонизма минералокортикоидов), а также способствовать ингибированию симпатической активации.
• Несколько испытаний показали, что ингибиторы SGLT2 приводят к снижению систолического артериального давления в диапазоне 3-5 мм рт.ст. и около 2-3 мм рт.ст. диастолического артериального давления. Кроме того, ингибиторы SGLT2 снижают пульсовое давление, среднее артериальное давление и произведение частоты сердечных сокращений на систолическое кровяное давление (т.н. «двойной продукт») по сравнению с плацебо, что свидетельствует о влиянии на различные маркеры и медиаторы артериальной жесткости. Интересно, что эти эффекты АД происходили без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений, что свидетельствует об отсутствии компенсаторной симпатической активации. Различные механизмы могут способствовать снижению АД, включая потерю веса, диуретические эффекты (осмотический диурез и натрийурез), истощение запасов натрия, а также потенциальное прямое и косвенное влияние на релаксацию артериол и окислительный стресс. В клиническом исследовании 2015 года Chilton et al. предполагает положительное влияние на кровяное давление, артериальную жесткость и сосудистое сопротивление. До сих пор нет данных о системном сосудистом сопротивлении и сердечном выбросе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при лечении эмпаглифлозином или другими ингибиторами SGLT2.
• Следовательно, в настоящее время остается неясным, можно ли объяснить осмотический диурез долгосрочным эффектом снижения артериального давления эмпаглифлозина, который остается стабильным даже после достижения нового равновесия глюкозы в крови.