Az MMV390048 növekvő orális dózisának biztonságossága, tolerálhatósága és farmakokinetikai profilja, A rész

Bevételi kritériumok:

1. Az írásos beleegyezési folyamat befejezése.
2. Férfiak vagy WNCBP 18 és 55 év közötti, jó egészségi állapotúak, a korábbi kórtörténet, fizikális vizsgálat, életjelek, elektrokardiogram és a szűrés során elvégzett laboratóriumi vizsgálatok alapján.

3. A férfi alanyok vállalják, hogy elfogadható fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak, ha a férfi partner partnere teherbe eshet a vizsgálati gyógyszer első beadásától számítva a vizsgálati készítmény beadását követő 130 (90+40) napig. A következő elfogadható fogamzásgátlási módszerek egyikét kell alkalmazni:

   • Óvszer és okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka)
   • Sebészeti sterilizálás (vazektómia azoospermia dokumentálásával) és barrier módszer (óvszer vagy okkluzív sapka [rekeszizom vagy nyaki/boltozati sapkák].
   • Az alany női partnere orális fogamzásgátlókat (kombinált ösztrogén/progeszteron tabletták), injektálható progeszteron- vagy szubdermális implantátumokat és barrier-elvű módszert (óvszert vagy okkluzív sapkát [rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka]) használ.
   • Az alany női partnere orvosilag felírt, helyileg felhelyezett transzdermális fogamzásgátló tapaszt és barrier-elvű módszert (óvszert vagy okkluzív sapkát [rekeszizom vagy nyaki/boltozat sapkák]) használ.
   • Az alany női partnere dokumentált petevezeték-lekötésen (női sterilizáció) esett át. Ezen kívül gát módszer (óvszer vagy okkluzív sapka [rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka].
   • Az alany női partnere méhen belüli eszköz vagy méhen belüli rendszer dokumentált elhelyezésén esett át. Ezen kívül gát módszer (óvszer vagy okkluzív sapka [rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka].
   • Valódi absztinencia: ha ez összhangban van az alany preferált és megszokott életmódjával. Időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, szimptotermikus, ovuláció utáni módszerek) és a megvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. Az absztinens alanyoknak bele kell egyezniük a fent említett fogamzásgátló módszerek valamelyikének alkalmazásába, ha szexuális kapcsolatot kezdenek a vizsgálat során, illetve a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 100 napig.

4. A női alanyoknak nem gyermekvállalási potenciállal (WNCBP) kell lenniük az alábbi meghatározások egyike szerint:

   • Természetes (spontán) menopauza utáni állapot, amely legalább 12 hónapig tartó amenorrhoeás, alternatív orvosi ok nélkül, tüszőstimuláló hormonszinttel, amely megfelel a menopauza utáni helyi laboratóriumi szinteknek.
   • Premenopauzális, irreverzibilis műtéti sterilizáció méheltávolítással és/vagy kétoldali petefészek-eltávolítással vagy salpingectomiával legalább 6 hónappal a szűrés előtt (az alany kórtörténete alapján).
5. A szűrés során kapott hematológiai, klinikai kémiai és vizeletvizsgálati eredmények a helyi laboratóriumi referenciatartományon belül vannak, vagy ha a tartományon kívül esnek, akkor a vizsgáló megítélése szerint klinikailag nem jelentősek. Pontosabban, a szérum kreatinin, a máj transzamináz enzimek (AST ALT) és az összbilirubin (kivéve, ha az alanynál dokumentált Gilbert-szindróma) nem haladhatja meg a felső laboratóriumi normát, és a hemoglobinnak egyenlőnek vagy magasabbnak kell lennie a normál tartomány alsó határával.
6. A teljes testtömeg meghaladja az 50 kg-ot, és a testtömeg-index (BMI) a 18-32 kg/m2 tartományba esik (beleértve).
7. Nemdohányzó vagy volt dohányos a szűrés előtt több mint 90 napig, vagy az előzmények alapján naponta legfeljebb 5 cigarettát szívhat el. Legyen képes tartózkodni a dohányzástól a fekvőbeteg-ellátás alatt.
8. Hajlandó és képes betartani az összes tervezett látogatást, kezelési tervet, laboratóriumi vizsgálatot és egyéb vizsgálati eljárást.
9. Beleegyezik abba, hogy a vizsgálat idejére és a tanulmányút végét követő 2 hétig tartsa a kapcsolatot a vizsgálati hellyel, szükség szerint frissítse elérhetőségi adatait, és jelenleg nem tervezi, hogy a vizsgálat idejére elköltözik a vizsgálati területről. a tanulmány.

Kizárási kritériumok:

1. Férfi alanyok, akiknek női partnere(i) terhes(ek) vagy szoptat(nak) a vizsgálati gyógyszer beadása óta.
2. Fogamzóképes korú nő: minden olyan nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni, ideértve azokat a nőket is, akiknek karrierje, életmódja vagy szexuális irányultsága kizárja a férfi partnerrel való közösülést, valamint azokat a nőket, akiknek partnereit vazektómiával vagy más módon sterilizálták.
3. Klinikailag jelentős hematológiai, vese-, endokrin-, tüdő-, gasztrointesztinális (beleértve az epehólyagot), kardiovaszkuláris (beleértve a hosszú QT-szindrómát vagy hirtelen halálesetet), máj-, pszichiátriai, neurológiai vagy allergiás betegség (beleértve a gyógyszer- vagy ételallergiát) bizonyítéka vagy kórtörténete , anafilaxia vagy más súlyos allergiás reakciók, kivéve a kezeletlen, tünetmentes, szezonális allergiát az adagolás időpontjában).
4. Bármely szervrendszer rosszindulatú daganata a kórelőzményben (kivéve a bőr lokalizált bazális sejtes karcinómáját), kezelt vagy kezeletlen, az elmúlt öt évben, függetlenül attól, hogy van-e bizonyíték helyi kiújulásra vagy metasztázisokra.
5. Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi rendellenesség, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati termék beadásával kapcsolatos kockázatot, vagy zavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teheti a vizsgálati alanyt a felvételre. ebbe a tanulmányba.
6. Bármilyen műtéti vagy egészségügyi állapot, amely befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását (pl. cholecystectomia, gastrectomia, bélbetegség stb.), eloszlás, metabolizmus vagy kiválasztás.
7. Korábbi splenectomia.
8. A fényérzékenység története.

9. Pozitív alany a következők bármelyikére vonatkozóan

   • Humán immunhiány vírus 1 vagy 2 elleni antitestek (anti-HIV1 vagy anti-HIV2 Ab) (ELISA)
   • Hepatitis B felületi antigén (HBsAg)
   • Hepatitis B elleni mag antitestek (anti-HBcAb)
   • Hepatitis C elleni antitestek (anti-HCV)

10. Nyugalmi életjelek (5 perc hanyatt fekvés után mérve) szűréskor, adagolás előtt (A. rész) vagy beoltás előtt (B. rész) a következő vizsgálatra jellemző normál tartományokon kívül:

    • dobüreg testhőmérséklete < 38,0 °C
    • 90 < SBP < 140 Hgmm
    • 50 < DBP < 90 Hgmm
    • 40 < pulzusszám < 100 bpm
11. Tünetekkel járó posturalis hypotensio a szűréskor, függetlenül a vérnyomás csökkenésétől, vagy tünetmentes, a szisztolés vérnyomás ≥20 Hgmm-es csökkenéseként definiálható 2 perccel a fekvő helyzetből álló helyzetbe váltás után.

12. Klinikailag jelentős EKG-rendellenességek anamnézisében, vagy a következő EKG-eltérések bármelyike ​​a szűrés, az adagolás előtt (A és B rész) vagy az inokuláció előtt (B rész):

    • PR >210 ms
    • QRS komplex > 120 ms
    • QTcF >450 ms
    • Második vagy harmadfokú atrioventrikuláris blokk
    • Hiányos, teljes vagy időszakos kötegelágazás
    • Rendellenes T-hullám morfológia
    • Bal kamra hipertrófia repolarizációs rendellenességekkel
    • Jobb kamrai hipertrófia.
13. Akut fertőző betegség vagy láz jelenléte (pl. timpan testhőmérséklete ≥38,5 ºC) a vizsgálati gyógyszer első adagja (A. rész) vagy az oltás beadása (B. rész) előtti öt napon belül.
14. Vényköteles vagy nem vényköteles gyógyszerek, gyógynövény- és étrend-kiegészítők használata 14 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik a hosszabb) a vizsgálati gyógyszer első adagja (A. rész) vagy az oltás beadása (B. rész) előtt. [Kivételként a paracetamol legfeljebb 1 g/nap (A rész) vagy 2 g/nap (B rész), vagy az ibuprofen legfeljebb 1,2 g/nap (B rész) adagban használható. A szponzor jóváhagyását követően eseti alapon engedélyezhető más, vény nélkül kapható gyógyszerek korlátozott használata, amelyekről úgy gondolják, hogy nem befolyásolják az alany biztonságát vagy a vizsgálat általános eredményeit.]
15. Bármilyen oltásban részesülő személy a vizsgálati gyógyszer első adagja (A rész) vagy az oltás (B rész) előtti 28 napon belül.
16. A vizelet gyógyszerszűrése szűréskor, adagolás előtt (A rész) vagy beoltás előtt (B rész) pozitív bármely, a 9.2.4. szakaszban felsorolt ​​gyógyszerre, kivéve, ha az orvos számára elfogadható magyarázat van (pl. az alany előzetesen jelezte) hogy olyan vényköteles vagy vény nélkül kapható terméket fogyasztottak, amely a kimutatott gyógyszert tartalmazta) és/vagy az alanynak negatív vizelet-gyógyszer-szűrése van a patológiai laboratórium ismételt vizsgálatán.
17. Bármilyen mák lenyelése a szűrővizsgálatot megelőző 24 órában.
18. Pozitív alkohol kilégzési teszt a szűréskor, az adagolás előtt (A. rész) vagy az inokuláció előtt (B. rész).
19. Rendszeres alkoholfogyasztás, amely meghaladja a heti bevitelt férfiaknál 21 egységnél, nőknél pedig 14 egységnél (egy egység 8-10 g etanolnak, 285 ml sörnek vagy lagernek, egy pohár [125 ml] alkoholnak felel meg) bor, vagy 25 ml szeszes ital) a szűrést követő 6 hónapon belül.
20. A kábítószer-szokás, vagy tiltott szer bármilyen korábbi intravénás használata.
21. Részvétel bármely vizsgálati termék vizsgálatában a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 12 héten vagy öt felezési időn belül (amelyik hosszabb).
22. Grapefruit, grapefruitlé vagy grapefruittal rokon citrusfélék fogyasztása (pl. Sevilla narancs, pomelo) a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül.
23. xantin bázist tartalmazó italok túlzott fogyasztása (pl. több mint 400 mg koffein naponta, ami körülbelül 4 csésze kávénak felel meg).
24. Terhes vagy szoptató (szoptató) nők.
25. Részvétel minden olyan kutatásban, amely vérvételt (több mint 450 ml/egységnyi vér), vagy véradást foglal magában az Ausztrál Vöröskereszt Vérszolgálatának (ARCBS) vagy más vérbanknak az IMP beadását (A rész) vagy oltást megelőző 8 hét során. (B rész).
26. Bármilyen térfogatú véradás (plazmaadás kivételével) a szűrést megelőző 1 hónapon belül.
27. Orvosi igény intravénás immunglobulin vagy vérátömlesztésre.
28. Gyenge perifériás vénás hozzáféréssel rendelkező alany.
29. Az alany nem akar vagy nem tud megfelelni a jelen protokollban leírt korlátozásoknak.
30. Bármely alany, aki a vizsgáló megítélése szerint valószínűleg nem megfelelő a vizsgálat során, vagy nem tud együttműködni nyelvi probléma vagy gyenge mentális fejlődés miatt.
31. Bármely alany, aki a vizsgáló vagy bármely alkutató, kutatási asszisztens, gyógyszerész, vizsgálati koordinátor vagy egyéb munkatársa, aki közvetlenül részt vesz a vizsgálat lefolytatásában.
32. A közelmúltban (az elmúlt három évben) és/vagy visszatérőben előforduló autonóm diszfunkció (pl. ismétlődő ájulás, szívdobogásérzés stb.).