A vénás thromboembolia kockázati tényezői nőknél a hormonális expozíció során (FIT-H)

Racionális

A vénás thromboembolia (VTE) éves incidenciája körülbelül 1-2/1000 személyév, és a halálozás 10%, ha a VTE tüdőembóliaként fordul elő. A VTE egy multifaktoriális betegség, amelyet örökletes és szerzett kockázati tényezők okoznak. Ez utóbbiak közül a fiatal nők hormonális expozíciója (ösztrogéntartalmú tabletta, terhesség) továbbra is jelentős egészségügyi probléma, tekintettel ennek az állapotnak a gyakoriságára és a VTE kockázatának 4-5-szörösére megnövekedett ilyen expozíció esetén. A gyakorlatban az öröklött thrombophilia szűrést gyakran végzik azzal a céllal, hogy azonosítsák a fiatal nőket, akiknél nagyobb a VTE kockázata, és elkerülhető az ösztrogéntartalmú tabletták szedése, illetve a terhesség alatti thromboprofilaxis megerősítése. A rokonoknál megnövekedett trombózisveszélyt nem teljes mértékben magyarázza az ismert thrombophiliák jelenléte, mivel az elsőfokú rokonoknál akkor is megnő a trombózis kockázata, ha a betegeknél nincs kimutatható rendellenesség.8,9 Egy nagy keresztmetszeti vizsgálatban, amelyben VTE-ben szenvedő betegek 2830 első fokú rokonai vettek részt, korábban kimutattuk, hogy az első VTE-ben szenvedő betegek első fokú rokonainál a VTE kockázatát erősen befolyásolja az, hogy a VTE provokált vagy nem provokált volt-e. a beteg életkora, amikor a VTE előfordult, és azon hozzátartozók száma, akiknek trombózisa volt. Az elsőfokú rokonoknál a VTE kockázata körülbelül kétszer akkora, ha az indexes eset provokálatlan volt, mint a provokált VTE, körülbelül háromszor akkora, ha az indexes esetnek körülbelül 50 év előtt volt VTE-je, mint a későbbi életkorban, és legalább kétszer akkora, ha nem egy családtagnak volt VTE-je. Ezen faktorok hatása a VTE kockázatára az első fokú rokonoknál additív volt, és független volt a V. Leiden faktor vagy a protrombin 20210A gén jelenlététől indexes esetekben. A mögöttes hipotézis az, hogy a nem provokált VTE-ben szenvedő vagy fiatal korban szenvedő betegeknél gyakran nem észleltek örökletes thrombophiliát, és ezek a rendellenességek növelik rokonaik trombózisának kockázatát. A vizsgálatba bevont fiatal nők száma azonban túl alacsony volt ahhoz, hogy megbizonyosodjon arról, hogy ez a családi kockázat akkor is emelkedett, ha a fiatal nők hormonális hatásnak vannak kitéve.

Jelen tanulmányban az a hipotézisünk, hogy a VTE-ben szenvedő fiatal nők első fokú rokonainál a VTE kockázata hormonális expozíción magasabb lesz, mint a VTE nélküli, hasonló hormonális expozícióban szenvedő fiatal nők első fokú rokonainál, függetlenül a VTE-től. kimutatható örökletes thrombophilia jelenléte vagy sem.

Mód

Tervezés: Francia multicentrikus prospektív keresztmetszeti eset-kontroll vizsgálat, amely összehasonlítja a VTE prevalenciáját a VTE-ben szenvedő fiatal nők első fokú rokonaiban (alanyai) a hormonális expozíció során (propositus) a VTE prevalenciájával az első fokú rokonok (alanyok) között VTE-ben nem szenvedő fiatal nők hasonló hormonális expozíció alatt (propositus).

Célok

• Elsődleges cél: összefüggés bizonyítása a fiatal nők VTE kockázata között hormonális expozícióban (ösztrogén tartalmú tabletta vagy terhesség) és a korábbi VTE jelenléte első fokú rokonaikban.

• Másodlagos célok:

  • Annak megállapítása, hogy ez befolyásolja-e a kimutatható öröklött minor thrombophilia (V. faktor Leiden, G20210A protrombin variáns) a VTE kockázatát az első fokú rokonoknál
  • Annak megállapítása, hogy ez befolyásolja-e a kimutatható örökletes major thrombophilia (fehérje-, S- vagy antitrombin-hiány) a VTE kockázatát első fokú rokonoknál
  • Meghatározni a VTE klinikai jellemzőinek hatását elsőfokú rokonaikban (életkor, halott vagy élő a felvétel időpontjában)
  • Meghatározni a VTE klinikai jellemzőinek a propositusban (életkor, PE vs. MVT, a VTE súlyossága, a hormonális expozíció típusa) hatását az első fokú rokonok VTE kockázatára.

Fő kockázati tényező: VTE jelenléte fiatal nőknél, akik hormonális expozíciót szenvednek.

Elsődleges kimenetel: korábbi tünetmentes VTE jelenléte elsőfokú rokonoknál.

Definíciók

• az esetek olyan fiatal nők első fokú rokonai (azaz szülei, testvérei, gyermekei), akiknek hormonális expozíció során VTE-je van;
• a kontrollok azon fiatal nők első fokú rokonai (azaz szülei, testvérei, gyermekei), akik nem szenvedtek VTE-t hasonló hormonális expozíció során;
• vizsgálati alanyok első fokú rokonok
• A propositi fiatal nők hormonális expozíciónak vannak kitéve, függetlenül attól, hogy volt-e VTE vagy nem
• a hormonális expozíciót az ösztrogéntartalmú tabletta expozíció (folyamatos vagy 3 hónapnál rövidebb óta abbahagyott) vagy terhesség vagy szülés után (a szülést követő három hónapban) határozzák meg, egyéb provokáló kockázati tényezők (például műtét, hosszan tartó immobilizáció) hiányában. vagy alsó végtag traumája az elmúlt három hónapban, vagy rák az elmúlt 2 évben)

Vizsgálati populáció

Jogosultsági kritériumok:

- Propositi objektíven igazolt proximális mélyvénás trombózissal (pl. ultrahang) vagy tüdőembólia (pl. tüdőszkennelés) nőknél (18-50 év között) hormonális hatás alatt.

Bevételi kritériumok

• az esetek olyan fiatal nők (18-50 éves) elsőfokú rokonai (azaz szülei, testvérei, gyermekei), akiknél VTE-t szenvedtek hormonális expozíció során;
• a kontrollok azon fiatal nők (18-50 éves) elsőfokú rokonai (azaz szülei, testvérei, gyermekei), akiknél nem volt VTE hasonló hormonális expozíció során;
• a javaslattevő hajlandó írásos beleegyezését adni a vizsgálatban való részvételhez, és lehetővé teszi, hogy legalább egy elsőfokú rokonát megkeressék a vizsgálat céljából;
• Az elsőfokú rokonok vizsgálati alanynak tekinthetők, ha: vér szerinti gyermek, teljes testvére vagy vér szerinti szülője egy indexes esetnek; legalább 16 éves; és ha tájékozott beleegyezésüket adtak. * Kizárási kritériumok
• elsőfokú hozzátartozója, akinek a propositusban thromboprofilaxis volt a hormonális expozíció során, vagy VTE-je volt más provokáló kockázati tényezőkkel összefüggésben (műtét, trauma, elhúzódó immobilizáció, rák, a fent meghatározottak szerint)
• Az elsőfokú családtagokról nem lehet információt szerezni.
• 16 év alatti családtag.
• A 16 és 18 év közötti kiskorúakon kívüli veszélyeztetett személy (gondnokság alá helyezett személy)
• Nem áll kapcsolatban egészségbiztosítási rendszerrel, és nem kedvezményezettje. * Az elhunyt első fokú hozzátartozókat be lehetett vonni a vizsgálati alanyok közé, feltéve, hogy az indexes eset megegyezett, és rendelkezésre álltak információk a korábbi VTE-ről.

Hat franciaországi egyetemi kórházban vesznek részt az indexes esetek, amikor akut tüneti VTE akut epizódjával diagnosztizálják őket.

Egyezési kritériumok

Az elsőfokú rokonok "esetei" (1:1) egyeztetve lesznek az elsőfokú rokonok "kontrolljaival" propositi jellemzőik révén, a következő kulcsok alapján:

• életkor ±2 év
• hormonális expozíció (terhesség vagy ösztrogéntartalmú tabletta)
• dohányzás
• BMI

Előző VTE elsőfokú rokonoknál

• Egy korábban leírt algoritmus segítségével az első fokú rokonokat „VTE-s” kategóriába sorolták, ha megfeleltek a következő két kritérium valamelyikének. Először is rendelkezésre álltak a diagnosztikai vizsgálatok eredményei, amelyek dokumentálták a korábbi mélyvénás trombózist (beleértve a distalis mélyvénákra korlátozódó trombózist is) vagy tüdőembóliát. Másodszor, a kórelőzményükben VTE-re utaló tüneteken túlmenően az alábbiak közül legalább egy szerepelt: i) legalább két hónapig antikoaguláns terápiával kezelték őket egyéb javallat nélkül; vagy ii) egy aktuális ultrahangvizsgálat, amely azt mutatta, hogy a proximális mélyvénák nem voltak teljesen összenyomhatóak, vagy reflux volt a poplitealis vénában; vagy iii) a poszttrombotikus szindrómára utaló jelenlegi tünetek és jelek (a Villalta-skála 5-ös pontszámaként definiálva).
• A hozzátartozókat „nem volt VTE-s” kategóriába soroltuk, ha megfeleltek az alábbi kritériumok mindegyikének: 1) nincs ismert vagy gyanított korábbi VTE-diagnózis; és 2) a múltban nem kapott megmagyarázhatatlan véralvadásgátlót; és 3) jelenleg nem voltak poszttrombotikus szindrómára utaló tünetei vagy jelei (azaz a Villalta-skála pontszáma <5 volt).
• A hozzátartozókat a "korábbi VTE miatt bizonytalannak" minősítették, ha nem feleltek meg a korábbi, vagy nem feleltek meg a korábbi VTE kritériumainak.

V. faktor Leiden és a Prothrombin 20210A génvariáns Miután az első fokú rokonok elvégezték a korábbi VTE értékelését, indexes eseteiket a Leiden V. faktor vagy a protrombin 20210A génváltozat pozitívnak, vagy mindkettőre negatívnak minősítik. Azok a személyek, akik nem ismerik a VTE propositus családi anamnézisét vagy az alany korábbi VTE-történetét, ezeket a vizsgálatokat egy franciaországi központi laboratóriumban végzik el.

Etikai bizottság:

Az IRB beszerzése 2017. július 7-én történt (CPP méditerranée Sud V). A vizsgálat várhatóan 2017 szeptemberében indul.

Statisztika:

• mintanagyság: korábbi munkánkban a nem provokált (műtét, trauma, immobilizáció és rák nélküli) fiatal nők első fokú rokonaiban a korábbi VTE prevalenciája 9,5% volt, szemben az 5,5%-kal. 50 éves koruk előtt VTE-ben szenvedő fiatal nők első fokú rokonainál figyelték meg ezen provokáló kockázati tényezők valamelyikével. Az 5%-os alfa- és 80%-os béta-kockázathoz 1000 esetre van szükség 200 propositi VTE-vel és 1000 kontrollra, 2000 propositira VTE nélkül; figyelembe véve az elsőfokú hozzátartozók 10%-ának "bizonytalan VTE-nek" minősítendő arányát, 440 propositiból 2200 elsőfokú rokonra van szükség.
• A VTE prevalenciáját az esetek és a kontrollok között feltételes logisztikus regresszióval hasonlítják össze egyváltozós, majd többváltozós elemzésben. A családon belüli klaszterezési hatás (családon belüli korreláció) figyelembe vételére egy véletlenszerű elfogást is bevezetünk.