Facteurs de risque de thromboembolie veineuse chez les femmes lors d'une exposition hormonale (FIT-H)

Rationnel

L'incidence annuelle de la thromboembolie veineuse (TEV) est d'environ 1 à 2/1 000 années-personnes et la mortalité est de 10 % lorsque la TEV se manifeste sous la forme d'une embolie pulmonaire. La TEV est une maladie multifactorielle provoquée par des facteurs de risque héréditaires et acquis. Parmi ces dernières, l'exposition hormonale chez les jeunes femmes (pilule oestrogénique, grossesse) reste un problème de santé majeur compte tenu de la fréquence de cette pathologie et du risque 4 à 5 fois plus élevé de TEV en présence d'une telle exposition. En pratique, le dépistage de la thrombophilie héréditaire est souvent réalisé dans le but d'identifier les jeunes femmes présentant un risque plus élevé de TEV et d'éviter la pilule contenant des œstrogènes ou de renforcer la thromboprophylaxie pendant la grossesse. Le risque accru de thrombose chez les apparentés ne s’explique pas complètement par la présence de thrombophilies connues, car le risque de thrombose chez les apparentés au premier degré est augmenté même si les patients ne présentent pas d’anomalie détectable.8,9 Dans une vaste étude transversale incluant 2 830 parents au premier degré de patients atteints de TEV, nous avons précédemment montré que le risque de TEV chez les parents au premier degré de patients présentant une TEV au premier degré est fortement influencé par le fait que la TEV ait été provoquée ou non, l'âge du patient au moment où la TEV est survenue et le nombre de proches qui ont eu une thrombose. Le risque de TEV chez les parents au premier degré est environ deux fois plus élevé si le cas index a eu une TEV non provoquée que provoquée, est environ trois fois plus élevé si le cas index a eu une TEV avant environ 50 ans que plus tard dans la vie, et au moins deux fois plus élevé si deux membres de la famille au lieu d'un ont eu une TEV. L'influence de ces facteurs sur le risque de TEV chez les apparentés au premier degré était additive et se produisait indépendamment de la présence du facteur V Leiden ou du gène de la prothrombine 20210A dans les cas index. L'hypothèse sous-jacente est que les patients atteints de TEV non provoquée ou à un jeune âge présentent souvent des thrombophilies héréditaires non détectées et que ces anomalies augmentent le risque de thrombose chez leurs proches. Cependant, le nombre de jeunes femmes incluses dans l'étude était trop faible pour confirmer si un tel risque familial était également élevé si les jeunes femmes étaient exposées à des hormones.

Dans la présente étude, notre hypothèse est que le risque de TEV chez les parents au premier degré de jeunes femmes atteintes de TEV sous exposition hormonale sera plus élevé que celui chez les parents au premier degré de jeunes femmes sous exposition hormonale similaire sans TEV, indépendamment de la présence ou non d'une thrombophilie héréditaire détectable.

Méthodes

Conception : Étude cas-témoins prospective transversale multicentrique française comparant la prévalence de la TEV chez les apparentés au premier degré (sujets) de jeunes femmes atteintes de TEV lors d'une exposition hormonale (propositus) à la prévalence de la TEV chez les apparentés au premier degré (sujets) de jeunes femmes sans TEV lors d’une exposition hormonale similaire (propositus).

Objectifs

• Objectif principal : démontrer une association entre le risque de TEV chez les jeunes femmes sous exposition hormonale (pilule contenant des œstrogènes ou grossesse) et la présence d'antécédents de TEV chez leurs parents au premier degré.

• Objectifs secondaires :

  • Déterminer s'il existe une influence d'une thrombophilie mineure héréditaire détectable (facteur V Leiden, variante prothrombique G20210A) sur le risque de TEV chez les apparentés au premier degré.
  • Déterminer s'il existe une influence d'une thrombophilie majeure héréditaire détectable (déficit en protéine, S ou antithrombine) sur le risque de TEV chez les apparentés au premier degré
  • Déterminer l'impact des caractéristiques cliniques de la TEV chez leurs apparentés au premier degré (âge, décédés ou vivants au moment de l'inclusion)
  • Déterminer l'impact des caractéristiques cliniques de la TEV chez le sujet (âge, PE vs TVP, gravité de la TEV, type d'exposition hormonale) sur le risque de TEV chez les parents au premier degré.

Principal facteur de risque : la présence de TEV chez la femme jeune sous exposition hormonale.

Résultat principal : la présence d'une TEV symptomatique antérieure chez des parents au premier degré.

Définitions

• les cas concernent des parents au premier degré (c'est-à-dire des parents, des frères et sœurs, des enfants) de jeunes femmes qui ont eu une TEV lors d'une exposition hormonale ;
• Les témoins sont des parents au premier degré (c'est-à-dire parents, frères et sœurs, enfants) de jeunes femmes qui n'ont pas eu de TEV lors d'une exposition hormonale similaire ;
• les sujets d'étude sont des parents au premier degré
• propositi sont des jeunes femmes sous exposition hormonale, que la TEV soit présente ou non
• l'exposition hormonale est définie par l'exposition à une pilule contenant des œstrogènes (en cours ou arrêtée depuis moins de 3 mois) ou par une grossesse ou un post-partum (dans les trois mois qui suivent l'accouchement), en l'absence d'autres facteurs de risque provoquants (tels qu'une intervention chirurgicale, une immobilisation prolongée). ou traumatisme des membres inférieurs au cours des trois derniers mois, ou cancer au cours des 2 dernières années)

Population étudiée

Critère d'éligibilité:

- Propositi avec thrombose veineuse profonde proximale objectivement confirmée (c'est-à-dire échographie) ou une embolie pulmonaire (c.-à-d. scintigraphie pulmonaire) chez les femmes (18 à 50 ans) lors d'une exposition hormonale.

Critère d'intégration

• les cas concernent des parents au premier degré (c'est-à-dire parents, frères et sœurs, enfants) de jeunes femmes (18 à 50 ans) qui ont eu une TEV lors d'une exposition hormonale ;
• Les témoins sont des parents au premier degré (c'est-à-dire parents, frères et sœurs, enfants) de jeunes femmes (18 à 50 ans) qui n'ont pas eu de TEV au cours d'une exposition hormonale similaire ;
• le proposant est disposé à fournir son consentement éclairé écrit pour participer à l'étude et permettre à au moins un de ses parents au premier degré d'être approché pour l'étude ;
• Les parents au premier degré sont éligibles comme sujets d'étude s'ils sont : un enfant biologique, un frère ou une sœur germain ou un parent biologique d'un cas index ; avoir au moins 16 ans ; et s'ils ont donné leur consentement éclairé. * Critère d'exclusion
• parent au premier degré dont le proposant a eu une thromboprophylaxie lors d'une exposition hormonale ou a eu une TEV en association avec d'autres facteurs de risque provoquants (chirurgie, traumatisme, immobilisation prolongée, cancer, tels que définis ci-dessus)
• Aucune information ne peut être obtenue sur les membres de la famille au premier degré.
• Membre de la famille âgé de moins de 16 ans.
• Personne vulnérable autre que les mineurs de 16 à 18 ans (personne placée sous tutelle, curatelle)
• Non affilié et non bénéficiaire d’un régime d’assurance maladie. * Les parents au premier degré décédés pouvaient être inclus comme sujets d'étude à condition que le cas index soit d'accord et que des informations sur les TEV antérieures soient disponibles.

Les cas index seront inscrits de manière prospective dans six hôpitaux universitaires de France lorsqu'ils recevront un diagnostic d'épisode aigu de TEV symptomatique aiguë.

Critères de correspondance

Les « cas » apparentés au premier degré seront appariés (1:1) avec les « témoins » apparentés au premier degré via leurs caractéristiques de proposition sur la base des clés suivantes :

• âge ±2 ans
• exposition hormonale (grossesse ou pilule contenant des œstrogènes)
• fumer du tabac
• IMC

TEV antérieure chez les parents au premier degré

• À l'aide d'un algorithme décrit précédemment, les parents au premier degré ont été classés comme « ayant eu une TEV » s'ils satisfaisaient à l'un ou l'autre des deux critères suivants. Premièrement, les résultats des tests de diagnostic étaient disponibles et documentaient une thrombose veineuse profonde antérieure (y compris une thrombose confinée aux veines profondes distales) ou une embolie pulmonaire. Deuxièmement, ils présentaient, en plus d'antécédents de symptômes évocateurs de TEV, au moins un des éléments suivants : i) des antécédents de traitement anticoagulant pendant au moins deux mois sans autre indication ; ou ii) une échographie actuelle montrant que les veines profondes proximales n'étaient pas entièrement compressibles ou qu'il y avait un reflux dans une veine poplitée ; ou iii) symptômes et signes actuels évocateurs du syndrome post-thrombotique (défini comme un score ≥5 sur l'échelle de Villalta).
• Les proches étaient classés comme « n'ayant pas eu de TEV » s'ils satisfaisaient à tous les critères suivants : 1) aucun diagnostic antérieur connu ou suspecté de TEV ; et 2) aucune anticoagulation inexpliquée dans le passé ; et 3) ne présentaient actuellement aucun symptôme ou signe évocateur du syndrome post-thrombotique (c'est-à-dire qu'ils avaient un score <5 sur l'échelle de Villalta).
• Les proches ont été classés comme « incertains pour une TEV antérieure » ​​s'ils ne satisfaisaient pas aux critères d'une TEV antérieure ou d'une absence d'antécédent de TEV.

Facteur V Leiden et variante du gène de la prothrombine 20210A Une fois que les parents au premier degré ont terminé les évaluations des TEV antérieures, leurs cas index seront classés comme positifs pour le facteur V Leiden ou la variante du gène de la prothrombine 20210A, ou négatifs pour les deux. Le personnel qui ignore les antécédents familiaux de TEV, ou les antécédents de TEV du sujet, effectuera ces tests dans un laboratoire central en France.

Comité d'éthique :

L'IRB a été obtenu le 7 juillet 2017 (CPP méditerranée Sud V). L'étude devrait démarrer en septembre 2017.

Statistiques:

• taille de l'échantillon : dans nos travaux précédents, la prévalence des TEV antérieures chez les parents au premier degré de jeunes femmes atteintes de TEV non provoquées (pas de chirurgie, pas de traumatisme, pas d'immobilisation et pas de cancer) survenues avant 50 ans était de 9,5 % contre 5,5 % observé chez les parents au premier degré de jeunes femmes ayant eu une TEV avant 50 ans avec l'un de ces facteurs de risque provoquants. Pour un risque alpha de 5 % et un risque bêta de 80 %, 1 000 cas de 200 propositions avec TEV et 1 000 contrôles de 2 000 propositions sans TEV sont nécessaires ; en tenant compte de la proportion de 10 % de parents au premier degré qui devraient être classés comme « incertains pour la TEV », 2 200 parents au premier degré sur 440 propositions sont nécessaires.
• La prévalence de la TEV sera comparée entre cas et témoins en utilisant une régression logistique conditionnelle en analyse univariée puis en analyse multivariée. Une ordonnée aléatoire sera également introduite pour tenir compte de l'effet de regroupement au sein des familles (corrélation intra-familiale).