Risikofaktorer for venøs tromboembolisme hos kvinner under hormonell eksponering (FIT-H)

Rasjonell

Den årlige forekomsten av venøs tromboemboli (VTE) er omtrent 1 til 2/1000 personår og dødeligheten er 10 % når VTE oppstår som lungeemboli. VTE er en multifaktoriell sykdom forårsaket av arvelige og ervervede risikofaktorer. Blant de sistnevnte er hormonell eksponering hos unge kvinner (østrogenholdig pille, graviditet) fortsatt et stort helseproblem gitt hyppigheten av denne tilstanden og den 4 til 5 ganger økte risikoen for VTE i nærvær av slik eksponering. I praksis utføres ofte screening for arvelig trombofili med sikte på å identifisere unge kvinner med høyere risiko for VTE og for å unngå østrogenholdige pille eller for å forsterke tromboprofylakse under graviditet. Den økte risikoen for trombose hos pårørende er ufullstendig forklart med tilstedeværelsen av kjente trombofilier, da risikoen for trombose hos førstegrads pårørende er økt selv om pasientene ikke har en påvisbar defekt.8,9 I en stor tverrsnittsstudie inkludert 2830 førstegradsslektninger til pasienter med VTE, viste vi tidligere at risikoen for VTE hos førstegradsslektninger til pasienter med en førstegrads VTE er sterkt påvirket av om VTE var provosert eller uprovosert, pasientens alder da VTE oppsto, og antall pårørende som har hatt trombose. Risikoen for VTE hos førstegradsslektninger er omtrent dobbelt så høy hvis indekstilfellet hadde en uprovosert sammenlignet med en provosert VTE, er omtrent tre ganger så høy hvis indekstilfellet hadde VTE før ca 50 år sammenlignet med senere i livet, og minst dobbelt så høy hvis to i stedet for ett familiemedlem har hatt VTE. Påvirkningen av disse faktorene på risikoen for VTE hos førstegradsslektninger var additiv, og skjedde uavhengig av tilstedeværelsen av faktor V Leiden eller protrombin 20210A-genet i indekstilfeller. Den underliggende hypotesen er at pasienter som har uprovosert VTE eller i ung alder ofte har uoppdagede arvelige trombofilier og at disse defektene øker risikoen for trombose hos deres pårørende. Imidlertid var antallet inkluderte unge kvinner i studien for lavt til å bekrefte om slik familiær risiko også var forhøyet hvis unge kvinner var på hormonell eksponering.

I denne studien er vår hypotese at risikoen for VTE hos førstegradsslektninger til unge kvinner med VTE ved hormonell eksponering vil være høyere enn hos førstegradsslektninger til unge kvinner med tilsvarende hormonell eksponering uten VTE, uavhengig av tilstedeværelse eller ikke av en påvisbar arvelig trombofili.

Metoder

Design: Fransk multisenter prospektiv tverrsnitt case-kontroll studie som sammenligner prevalensen av VTE i førstegrads slektninger (emner) av unge kvinner med VTE under hormonell eksponering (propositus) med prevalensen av VTE i førstegrads slektninger (emner) av unge kvinner uten VTE under en lignende hormonell eksponering (propositus).

Mål

• Primært mål: å demonstrere en sammenheng mellom risikoen for VTE hos unge kvinner på hormonell eksponering (østrogenholdig pille eller graviditet) og tilstedeværelsen av tidligere VTE hos deres førstegrads slektninger.

• Sekundære mål:

  • For å avgjøre om dette er det en påvirkning av en påvisbar arvelig mindre trombofili (faktor V Leiden, G20210A protrombinvariant) på risikoen for VTE hos førstegradsslektninger
  • For å finne ut om dette er en påvirkning av en påvisbar arvelig alvorlig trombofili (protein-, S- eller antitrombinmangel) på risikoen for VTE hos førstegradsslektninger
  • For å bestemme virkningen av de kliniske egenskapene til VTE i deres førstegrads slektninger (alder, døde eller levende på tidspunktet for inkludering)
  • For å bestemme virkningen av klinisk karakteristikk av VTE i propositus (alder, PE vs DVT, alvorlighetsgrad av VTE, type hormonell eksponering) på risikoen for VTE hos førstegradsslektninger.

Hovedrisikofaktor: tilstedeværelsen av VTE hos unge kvinner på hormonell eksponering.

Primært utfall: tilstedeværelsen av en tidligere symptomatisk VTE hos førstegradsslektninger.

Definisjoner

• tilfeller er førstegradsslektninger (dvs. foreldre, søsken, barn) til unge kvinner som har VTE under hormonell eksponering;
• kontroller er førstegradsslektninger (dvs. foreldre, søsken, barn) til unge kvinner som ikke hadde VTE under en lignende hormonell eksponering;
• studiefag er førstegrads pårørende
• propositi er unge kvinner på hormonell eksponering, enten VTE var tilstede eller ikke
• hormonell eksponering er definert av østrogenholdig pilleeksponering (pågående eller stoppet fra mindre enn 3 måneder) eller graviditet eller post-partum (i de tre månedene etter fødselen), i fravær av andre provoserende risikofaktorer (som kirurgi, langvarig immobilisering) eller traumer av underekstremiteter de siste tre månedene, eller kreft de siste 2 årene)

Studiepopulasjon

Kvalifikasjonskriterier:

- Propositi med objektivt bekreftet proksimal dyp venetrombose (dvs. ultralyd) eller lungeemboli (dvs. lungeskanning) hos kvinner (18 til 50 år) mens de er på hormonell eksponering.

Inklusjonskriterier

• tilfeller er førstegradsslektninger (dvs. foreldre, søsken, barn) til unge kvinner (18 til 50 år) som har VTE under hormonell eksponering;
• kontroller er førstegradsslektninger (dvs. foreldre, søsken, barn) til unge kvinner (18 til 50 år) som ikke hadde VTE under en lignende hormonell eksponering;
• propositusen er villig til å gi skriftlig informert samtykke til å delta i studien og tillate at minst én av deres førstegradsslektninger kan kontaktes for studien;
• Førstegrads slektninger er kvalifisert som studieemner hvis de er: et biologisk barn, helsøsken eller biologisk forelder til en indekssak; minst 16 år gammel; og hvis de ga informert samtykke. * Eksklusjonskriterier
• førstegrads slektning hvor propositus hadde tromboprofylakse under hormonell eksponering eller hadde VTE i forbindelse med andre provoserende risikofaktorer (kirurgi, traumer, langvarig immobilisering, kreft, som definert ovenfor)
• Det kan ikke innhentes informasjon om førstegrads familiemedlemmer.
• Familiemedlem under 16 år.
• Andre sårbare personer enn mindreårige i alderen 16 til 18 år (person satt i vergemål, kurator)
• Ikke tilknyttet og ikke begunstiget av en helseforsikringsordning. * Førstegrads slektninger som var døde kunne inkluderes som studieobjekt forutsatt at indekssaken var enig, og informasjon om tidligere VTE var tilgjengelig.

Indekstilfeller vil bli registrert prospektivt ved seks universitetssykehus i Frankrike når de vil bli diagnostisert med en akutt episode med akutt symptomatisk VTE.

Samsvarskriterier

Førstegrads slektninger "tilfeller" vil matches (1:1) med førstegrads slektninger "kontroller" via deres propositi egenskaper basert på følgende nøkler:

• alder ±2 år
• hormonell eksponering (graviditet eller østrogenholdig pille)
• tobakksrøyking
• BMI

Tidligere VTE i førstegrads pårørende

• Ved å bruke en tidligere beskrevet algoritme ble førstegradsslektninger klassifisert som "har hatt VTE" hvis de tilfredsstilte ett av følgende to kriterier. For det første var resultater av diagnostiske tester tilgjengelige som dokumenterte tidligere dyp venetrombose (inkludert trombose begrenset til de distale dype venene) eller lungeemboli. For det andre hadde de, i tillegg til en historie med symptomer som tyder på VTE, minst ett av følgende: i) en historie med å ha blitt behandlet med antikoagulantbehandling i minst to måneder uten annen indikasjon; eller ii) en pågående ultralydundersøkelse som viste at de proksimale dype venene ikke var fullt komprimerbare eller at det var refluks i en poplitealvene; eller iii) aktuelle symptomer og tegn som tyder på det posttrombotiske syndromet (definert som en skåre ≥5 på Villalta-skalaen).
• Slektninger ble klassifisert som "ikke hatt VTE" hvis de tilfredsstilte alle følgende kriterier: 1) ingen kjent eller mistenkt tidligere diagnose av VTE; og 2) ingen uforklarlig antikoagulasjon i fortiden; og 3) foreløpig ikke hadde symptomer eller tegn som tyder på posttrombotisk syndrom (dvs. hadde en skåre <5 på Villalta-skalaen).
• Slektninger ble klassifisert som "usikre for tidligere VTE" hvis de ikke tilfredsstilte kriteriene for enten tidligere eller ingen tidligere VTE.

Faktor V Leiden og protrombin 20210A-genvarianten Etter at førstegradsslektninger hadde fullført vurderinger for tidligere VTE, vil indekstilfellene deres kategoriseres som positive for faktor V Leiden eller protrombin 20210A-genvarianten, eller negative for begge. Personell som vil være uvitende om propositus-familiehistorien til VTE, eller fagets tidligere historie med VTE, vil utføre disse analysene i et sentrallaboratorium i Frankrike.

Etisk komité:

IRB ble oppnådd i juli 7. 2017 (CPP méditerranée Sud V). Studien forventes å starte i september 2017.

Statistikk:

• prøvestørrelse: i vårt tidligere arbeid var prevalensen av tidligere VTE i førstegrads slektning av unge kvinner med uprovosert (ingen kirurgi, ingen traumer, ingen immobilisering og ingen kreft) VTE som oppsto før 50 år, 9,5 % sammenlignet med 5,5 % observert hos førstegradsslektninger til unge kvinner som hadde VTE før 50 år med en av disse provoserende risikofaktorene. For en alfarisiko på 5 % og en betarisiko på 80 %, kreves 1000 tilfeller av 200 propositi med VTE og 1000 kontroller av 2000 propositi uten VTE; tatt i betraktning andelen på 10 % av førstegradsslektninger som skal klassifiseres som «usikre for VTE», kreves det 2200 førstegradsslektninger av 440 propositi.
• VTE-prevalens vil sammenlignes mellom tilfeller og kontroller ved å bruke en betinget logistisk regresjon i univariat og deretter i multivariat analyse. Et tilfeldig avskjæring vil også bli introdusert for å redegjøre for klyngeeffekten i familier (intra-familiekorrelasjon).