Naisten laskimotromboembolian riskitekijät hormonaalisen altistuksen aikana (FIT-H)

Rationaalista

Laskimotromboembolian (VTE) vuosittainen ilmaantuvuus on noin 1-2/1000 henkilötyövuotta ja kuolleisuus on 10 %, kun laskimotromboembolia esiintyy keuhkoemboliana. Laskimotauti on monitekijäinen sairaus, joka johtuu perinnöllisistä ja hankituista riskitekijöistä. Viimeksi mainittujen joukossa nuorten naisten hormonaalinen altistuminen (estrogeenia sisältävät pillerit, raskaus) on edelleen merkittävä terveysongelma, kun otetaan huomioon tämän tilan esiintymistiheys ja 4–5-kertainen laskimotromboembolian riski tällaisen altistumisen yhteydessä. Käytännössä perinnöllistä trombofiliaseulontaa tehdään usein tavoitteena tunnistaa nuoret naiset, joilla on suurempi laskimotromboembolian riski ja välttää estrogeenia sisältäviä pillereitä tai vahvistaa tromboprofylaksia raskauden aikana. Sukulaisten lisääntynyt tromboosiriski selittyy epätäydellisesti tunnetuilla trombofilioilla, sillä ensimmäisen asteen sukulaisilla tromboosiriski kasvaa, vaikka potilaalla ei olisi havaittavaa vikaa.8,9 Laajassa poikkileikkaustutkimuksessa, johon osallistui 2 830 laskimotromboemboliaa sairastavien potilaiden ensimmäisen asteen sukulaista, osoitimme aiemmin, että laskimotromboembolian riskiin ensimmäisen asteen sukulaisilla potilailla, joilla on ensimmäinen laskimotromboembolia, vaikuttaa voimakkaasti se, oliko laskimotromboemboli provosoitu vai ei. potilaan ikä laskimotromboembolin esiintyessä ja tromboosin saaneiden sukulaisten lukumäärä. VTE:n riski ensimmäisen asteen sukulaisilla on noin kaksi kertaa suurempi, jos indeksitapauksessa oli provosoimaton laskimotromboemboli, noin kolminkertainen, jos indeksitapauksessa oli laskimotromboembolia ennen noin 50 vuotta, verrattuna myöhempään elämään, ja vähintään kaksi kertaa korkeampi, jos kahdella perheenjäsenellä on ollut VTE. Näiden tekijöiden vaikutus VTE-riskiin ensimmäisen asteen sukulaisilla oli additiivinen, ja se tapahtui riippumatta tekijä V Leidenin tai protrombiini 20210A -geenin läsnäolosta indeksitapauksissa. Taustalla on hypoteesi, että potilailla, joilla on provosoimaton laskimotromboemboli tai nuorena, on usein havaitsematon perinnöllinen trombofilia ja että nämä viat lisäävät tromboosiriskiä heidän sukulaisissaan. Tutkimukseen osallistuneiden nuorten naisten määrä oli kuitenkin liian pieni sen varmistamiseksi, oliko tällainen perheriski myös kohonnut, jos nuoret naiset olivat hormonaalisesti altistuneet.

Tässä tutkimuksessa hypoteesimme on, että laskimotromboemboliaa sairastavien nuorten naisten ensimmäisen asteen sukulaisilla hormonaaliselle altistukselle on suurempi kuin nuorten naisten ensimmäisen asteen sukulaisilla, joilla on samanlainen hormonaalinen altistuminen ilman laskimotromboembolia, riippumatta onko havaittava perinnöllinen trombofilia vai ei.

menetelmät

Suunnittelu: Ranskan monikeskustutkimus poikkileikkaustutkimuksessa, jossa verrataan laskimotromboembolian esiintyvyyttä nuorten naisten ensimmäisen asteen sukulaisissa (potilaissa), joilla on laskimotromboembolia hormonaalisen altistuksen aikana (propositus) ja laskimotromboembolian esiintyvyyttä ensimmäisen asteen sukulaisilla (potilailla) nuoret naiset, joilla ei ole laskimotromboembolia samanlaisen hormonaalisen altistuksen aikana (propositus).

Tavoitteet

• Ensisijainen tavoite: osoittaa yhteys laskimotromboembolian riskin nuorilla naisilla hormonaalisesti (estrogeenia sisältävä pilleri tai raskaus) ja aiemman laskimotromboembolin esiintymisen välillä heidän ensimmäisen asteen sukulaisissaan.

• Toissijaiset tavoitteet:

  • Sen määrittämiseksi, onko tällä havaittavissa olevalla perinnöllisellä vähäisellä trombofilialla (tekijä V Leiden, G20210A protrombiinivariantti) vaikutusta laskimotromboembolian riskiin ensimmäisen asteen sukulaisilla
  • Sen määrittämiseksi, onko havaittavissa olevan perinnöllisen suuren trombofilian (proteiinin, S:n tai antitrombiinin puutos) vaikutusta laskimotromboembolian riskiin ensimmäisen asteen sukulaisilla
  • Määrittää laskimotromboembolin kliinisten ominaisuuksien vaikutusta heidän ensimmäisen asteen sukulaisiinsa (ikä, kuollut tai elossa sisällyttämishetkellä)
  • Määrittää laskimotromboembolian kliinisen ominaisuuden (ikä, PE vs. syvä laskimotauti, laskimotromboembolian vakavuus, hormonaalisen altistuksen tyyppi) vaikutus ensimmäisen asteen sukulaisten laskimotromboembolian riskiin.

Pääriskitekijä: laskimotromboembolia esiintyy nuorilla naisilla, jotka ovat hormonaalisesti altistuneet.

Ensisijainen tulos: aiempi oireinen laskimotromboemboli ensimmäisen asteen sukulaisilla.

Määritelmät

• tapaukset ovat nuorten naisten ensimmäisen asteen sukulaisia ​​(eli vanhemmat, sisarukset, lapset), joilla on laskimotromboembolia hormonaalisen altistuksen aikana;
• kontrollit ovat nuorten naisten ensimmäisen asteen sukulaisia ​​(eli vanhemmat, sisarukset, lapset), joilla ei ollut laskimotromboembolia samanlaisen hormonaalisen altistuksen aikana;
• tutkittavat ovat ensimmäisen asteen sukulaisia
• propositi ovat nuoria naisia, jotka ovat hormonaalisesti altistuneet, oliko laskimotromboembolia tai ei
• hormonaalinen altistuminen määritellään estrogeenipitoisille pillerialtistuksille (joka jatkuu tai lopetettu alle 3 kuukauden jälkeen) tai raskaudeksi tai synnytyksen jälkeen (kolmen kuukauden aikana synnytyksen jälkeen), jos muita provosoivia riskitekijöitä (kuten leikkaus, pitkittynyt immobilisaatio) ei ole tai alaraajojen trauma viimeisen kolmen kuukauden aikana tai syöpä viimeisen 2 vuoden aikana)

Tutkimuspopulaatio

Kelpoisuusehdot:

- Proksimaalinen proksimaalinen syvälaskimotromboosi (ts. ultraääni) tai keuhkoembolia (ts. keuhkojen skannaus) naisilla (18–50 vuotta) hormonaalisen altistuksen aikana.

Sisällyttämiskriteerit

• tapaukset ovat nuorten (18–50-vuotiaiden) naisten ensimmäisen asteen sukulaisia ​​(eli vanhemmat, sisarukset, lapset), joilla on laskimotromboembolia hormonaalisen altistuksen aikana;
• kontrollit ovat nuorten (18–50-vuotiaiden) naisten ensimmäisen asteen sukulaisia ​​(eli vanhemmat, sisarukset, lapset), joilla ei ollut laskimotromboembolia samanlaisen hormonaalisen altistuksen aikana;
• hakija on valmis antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen osallistua tutkimukseen ja sallimaan ainakin yhden ensimmäisen asteen sukulaisensa lähestymisen tutkimukseen;
• Ensimmäisen asteen sukulaiset ovat kelvollisia tutkittaviin, jos he ovat: biologinen lapsi, täysi sisarus tai biologinen vanhempi indeksitapauksessa; vähintään 16-vuotias; ja jos he ovat antaneet tietoisen suostumuksen. * Poissulkemiskriteerit
• ensimmäisen asteen sukulainen, jolla on ollut tromboprofylaksia hormonaalisen altistuksen aikana tai laskimotromboemboli yhdessä muiden provosoivien riskitekijöiden kanssa (leikkaus, trauma, pitkittynyt immobilisaatio, syöpä, kuten edellä on määritelty)
• Ensimmäisen asteen perheenjäsenistä ei saada tietoa.
• Alle 16-vuotias perheenjäsen.
• Muut haavoittuvassa asemassa olevat henkilöt kuin 16–18-vuotiaat alaikäiset (huoltajaksi, huoltajaksi asetettu henkilö)
• Ei liity sairausvakuutusjärjestelmään eikä ole sen edunsaaja. * Kuolleita ensimmäisen asteen sukulaisia ​​voitiin sisällyttää tutkittaviin, mikäli indeksitapaus oli sovittu ja tiedot aiemmasta VTE:stä oli saatavilla.

Indeksitapaukset rekisteröidään mahdollisesti kuuteen yliopistolliseen sairaalaan Ranskassa, kun heillä diagnosoidaan akuutti oireinen laskimotromboembolia.

Vastaavuuskriteerit

Ensimmäisen asteen sukulaisten "tapaukset" yhdistetään (1:1) ensimmäisen asteen sukulaisten "kontrolliin" niiden ehdotusominaisuuksien kautta, jotka perustuvat seuraaviin avaimiin:

• ikä ±2 vuotta
• hormonaalinen altistuminen (raskaus tai estrogeenia sisältävät pilleri)
• tupakanpoltto
• BMI

Edellinen VTE ensimmäisen asteen sukulaisissa

• Aiemmin kuvattua algoritmia käyttämällä ensimmäisen asteen sukulaiset luokiteltiin "on ollut VTE", jos he täyttivät jommankumman seuraavista kahdesta kriteeristä. Ensinnäkin saatavilla oli diagnostisten testien tulokset, jotka dokumentoivat aiemman syvän laskimotromboosin (mukaan lukien distaalisyvissä laskimoissa rajoittuva tromboosi) tai keuhkoembolian. Toiseksi heillä oli anamneesissa laskimotromboemboliaan viittaavien oireiden lisäksi vähintään yksi seuraavista: i) heillä oli ollut antikoagulanttihoitoa vähintään kahden kuukauden ajan ilman muuta indikaatiota; tai ii) nykyinen ultraäänitutkimus, joka osoitti, että proksimaaliset syvät laskimot eivät olleet täysin puristuvia tai että lantiolaskimossa oli refluksi; tai iii) nykyiset oireet ja merkit, jotka viittaavat tromboottiseen oireyhtymään (määritelty arvoksi ≥5 Villalta-asteikolla).
• Sukulaiset luokiteltiin "ei ole ollut VTE:tä", jos he täyttivät kaikki seuraavat kriteerit: 1) ei tunnettua tai epäiltyä aikaisempaa laskimotromboemboliaa; ja 2) ei selittämätöntä antikoagulaatiota aiemmin; ja 3) heillä ei tällä hetkellä ollut oireita tai merkkejä, jotka viittaavat tromboottisen oireyhtymän jälkeiseen oireyhtymään (ts. pistemäärä oli <5 Villalta-asteikolla).
• Sukulaiset luokiteltiin "epävarmoiksi aiemman VTE:n suhteen", jos he eivät täyttäneet aiemman tai ei aiemman VTE:n kriteerejä.

Tekijä V Leiden ja protrombiini 20210A -geenivariantti Kun ensimmäisen asteen sukulaiset olivat suorittaneet edellisen VTE:n arvioinnin, heidän indeksitapauksensa luokitellaan positiivisiksi tekijä V Leidenin tai protrombiini 20210A -geenivariantin suhteen tai negatiivisiksi molemmille. Henkilöstö, joka ei ole tietoinen VTE:n suvussa tai koehenkilön aiemmasta VTE-historiasta, suorittaa nämä määritykset Ranskan keskuslaboratoriossa.

Eettinen toimikunta:

IRB hankittiin heinäkuussa 7. 2017 (CPP méditerranée Sud V). Tutkimuksen on määrä alkaa syyskuussa 2017.

Tilastot:

• otoskoko: aiemmassa työssämme aiemman laskimotromboembolin esiintyvyys nuorten naisten ensimmäisen asteen sukulaisissa, joilla oli provosoimaton (ei leikkausta, ei traumaa, ei immobilisaatiota eikä syöpää) ennen 50 vuotta esiintynyt laskimotromboembolia oli 9,5 % verrattuna 5,5 %:iin. havaittiin sellaisten nuorten naisten ensimmäisen asteen sukulaisilla, joilla oli laskimotromboembolia ennen 50 vuotta ja joilla oli jokin näistä provosoivista riskitekijöistä. Jos alfariski on 5 % ja beetariski 80 %, vaaditaan 1 000 tapausta, joissa on 200 propositia VTE:tä ja 1 000 verrokkia 2 000 propositia ilman VTE:tä. Kun otetaan huomioon 10 %:n osuus ensimmäisen asteen sukulaisista, jotka pitäisi luokitella "epävarmoiksi VTE:n suhteen", vaaditaan 2 200 ensimmäisen asteen sukulaista 440:stä.
• VTE:n esiintyvyyttä verrataan tapausten ja kontrollien välillä käyttämällä ehdollista logistista regressiota yksimuuttuja- ja sitten monimuuttujaanalyysissä. Myös satunnainen sieppaus otetaan käyttöön, jotta voidaan ottaa huomioon klusterointivaikutus perheiden sisällä (perheen sisäinen korrelaatio).