Riskfaktorer för venös tromboembolism hos kvinnor under hormonell exponering (FIT-H)

Rationell

Den årliga incidensen av venös tromboembolism (VTE) är cirka 1 till 2/1000 personår och dödligheten är 10 % när VTE uppstår som lungemboli. VTE är en multifaktoriell sjukdom som orsakas av ärftliga och förvärvade riskfaktorer. Bland de senare är hormonell exponering hos unga kvinnor (östrogeninnehållande piller, graviditet) fortfarande ett stort hälsoproblem med tanke på frekvensen av detta tillstånd och den 4 till 5 gånger ökade risken för VTE i närvaro av sådan exponering. I praktiken görs ofta screening för ärftlig trombofili i syfte att identifiera unga kvinnor med högre risk för VTE och för att undvika östrogeninnehållande p-piller eller för att förstärka tromboprofylax under graviditeten. Den ökade risken för trombos hos släktingar förklaras ofullständigt av förekomsten av kända trombofilier, eftersom risken för trombos hos första gradens släktingar ökar även om patienterna inte har en detekterbar defekt.8,9 I en stor tvärsnittsstudie innefattande 2830 första gradens släktingar till patienter med VTE, har vi tidigare visat att risken för VTE hos första gradens släktingar till patienter med en första VTE är starkt påverkad av om VTE var provocerad eller oprovocerad, patientens ålder när VTE inträffade, och antalet anhöriga som har haft trombos. Risken för VTE hos första gradens släktingar är ungefär dubbelt så hög om indexfallet hade en oprovocerad jämfört med en provocerad VTE, är ungefär tre gånger så hög om indexfallet hade VTE före cirka 50 år jämfört med senare i livet, och minst dubbelt så högt om två snarare än en familjemedlem har haft VTE. Inverkan av dessa faktorer på risken för VTE hos första gradens släktingar var additiv och skedde oberoende av närvaron av faktor V Leiden eller protrombin 20210A-genen i indexfall. Den bakomliggande hypotesen är att patienter som har oprovocerad VTE eller i unga år ofta har oupptäckt ärftlig trombofili och att dessa defekter ökar risken för trombos hos deras anhöriga. Emellertid var antalet inkluderade unga kvinnor i studien för lågt för att bekräfta om sådan familjerisk också var förhöjd om unga kvinnor exponerades för hormonell.

I den aktuella studien är vår hypotes att risken för VTE hos första gradens släktingar till unga kvinnor med VTE vid hormonell exponering kommer att vara högre än hos första gradens släktingar till unga kvinnor på en liknande hormonell exponering utan VTE, oberoende av förekomst eller inte av en påvisbar ärftlig trombofili.

Metoder

Design: Fransk multicenter prospektiv tvärsnittsfall-kontrollstudie som jämför prevalensen av VTE i första gradens släktingar (subjekt) till unga kvinnor med VTE under hormonell exponering (propositus) med prevalensen av VTE hos första gradens släktingar (subjekt) av unga kvinnor utan VTE under en liknande hormonell exponering (propositus).

Mål

• Primärt mål: att påvisa ett samband mellan risken för VTE hos unga kvinnor vid hormonell exponering (östrogeninnehållande piller eller graviditet) och förekomsten av e tidigare VTE hos deras första gradens släktingar.

• Sekundära mål:

  • För att avgöra om detta finns en inverkan av en detekterbar ärftlig mindre trombofili (faktor V Leiden, G20210A protrombinvariant) på risken för VTE hos första gradens släktingar
  • För att avgöra om detta finns en inverkan av en påvisbar ärftlig stor trombofili (protein-, S- eller antitrombinbrist) på risken för VTE hos första gradens släktingar
  • För att bestämma effekten av VTEs kliniska egenskaper hos deras första gradens släktingar (ålder, död eller levande vid tidpunkten för inkluderingen)
  • För att bestämma effekten av VTEs kliniska egenskaper i propositus (ålder, PE vs DVT, svårighetsgrad av VTE, typ av hormonell exponering) på risken för VTE hos första gradens släktingar.

Huvudriskfaktor: förekomsten av VTE hos unga kvinnor som exponeras för hormoner.

Primärt resultat: förekomsten av en tidigare symtomatisk VTE hos första gradens släktingar.

Definitioner

• fall är första gradens släktingar (d.v.s. föräldrar, syskon, barn) till unga kvinnor som har VTE under hormonell exponering;
• kontroller är första gradens släktingar (d.v.s. föräldrar, syskon, barn) till unga kvinnor som inte hade VTE under en liknande hormonell exponering;
• studieämnen är första gradens släktingar
• propositi är unga kvinnor med hormonell exponering, oavsett om VTE förekom eller inte
• hormonell exponering definieras av exponering för östrogenhaltiga p-piller (pågående eller stoppad från mindre än 3 månader) eller graviditet eller postpartum (under de tre månaderna efter förlossningen), i frånvaro av andra provocerande riskfaktorer (som kirurgi, långvarig immobilisering eller trauma av nedre extremiteter under de senaste tre månaderna, eller cancer under de senaste 2 åren)

Studera befolkning

Urvalskriterier:

- Propositi med objektivt bekräftad proximal djup ventrombos (dvs. ultraljud) eller lungemboli (dvs. lungskanning) hos kvinnor (18 till 50 år) under hormonexponering.

Inklusionskriterier

• fall är första gradens släktingar (d.v.s. föräldrar, syskon, barn) till unga kvinnor (18 till 50 år) som har VTE under hormonell exponering;
• kontroller är första gradens släktingar (d.v.s. föräldrar, syskon, barn) till unga kvinnor (18 till 50 år) som inte hade VTE under en liknande hormonell exponering;
• propositus är villig att ge skriftligt informerat samtycke till att delta i studien och att tillåta minst en av deras första gradens släktingar att kontaktas för studien;
• Första gradens släktingar är behöriga som studieämnen om de är: ett biologiskt barn, helsyskon eller biologisk förälder till ett indexfall; minst 16 år gammal; och om de lämnat informerat samtycke. * Exklusions kriterier
• första gradens släkting där propositus hade tromboprofylax under hormonell exponering eller hade VTE i samband med andra provocerande riskfaktorer (kirurgi, trauma, långvarig immobilisering, cancer, enligt definitionen ovan)
• Ingen information kan erhållas om första gradens familjemedlemmar.
• Familjemedlem under 16 år.
• Andra sårbara personer än minderåriga i åldrarna 16 till 18 år (person placerad i förmynderskap, kurator)
• Inte ansluten till och inte förmånstagare i ett sjukförsäkringssystem. * Första gradens släktingar som var döda kunde inkluderas som försökspersoner förutsatt att indexfallet överensstämde, och information om tidigare VTE fanns tillgänglig.

Indexfall kommer att registreras prospektivt vid sex universitetssjukhus i Frankrike när de kommer att diagnostiseras med en akut episod av akut symtomatisk VTE.

Matchningskriterier

Första gradens släktingar "fall" matchas (1:1) med första gradens släktingar "kontroller" via deras propositi-egenskaper baserat på följande nycklar:

• ålder ±2 år
• hormonell exponering (graviditet eller p-piller som innehåller östrogen)
• tobaksrökning
• BMI

Tidigare VTE i första gradens släktingar

• Med hjälp av en tidigare beskriven algoritm klassificerades första gradens släktingar som "har haft VTE" om de uppfyllde något av följande två kriterier. För det första fanns resultat från diagnostiska tester tillgängliga som dokumenterade tidigare djup ventrombos (inklusive trombos begränsad till de distala djupa venerna) eller lungemboli. För det andra hade de, förutom en historia av symtom som tydde på VTE, minst ett av följande: i) en historia av att ha behandlats med antikoagulantia i minst två månader utan någon annan indikation; eller ii) en aktuell ultraljudsundersökning som visade att de proximala djupa venerna inte var helt kompressibla eller att det fanns reflux i en poplitealven; eller iii) aktuella symtom och tecken som tyder på det posttrombotiska syndromet (definierat som en poäng ≥5 på Villalta-skalan).
• Släktingar klassificerades som "inte haft VTE" om de uppfyllde alla följande kriterier: 1) ingen känd eller misstänkt tidigare diagnos av VTE; och 2) ingen oförklarlig antikoagulering tidigare; och 3) för närvarande inte hade symtom eller tecken som tyder på det posttrombotiska syndromet (d.v.s. hade en poäng <5 på Villalta-skalan).
• Släktingar klassificerades som "osäkra för tidigare VTE" om de inte uppfyllde kriterierna för antingen tidigare eller ingen tidigare VTE.

Faktor V Leiden och protrombin 20210A-genvarianten Efter att första gradens släktingar hade genomfört bedömningar för tidigare VTE, kommer deras indexfall att kategoriseras som positiva för faktor V Leiden eller protrombin 20210A-genvarianten, eller negativa för båda. Personal som kommer att vara omedveten om propositus familjehistoria av VTE, eller försökspersonens tidigare historia av VTE, kommer att utföra dessa analyser i ett centralt laboratorium i Frankrike.

Etisk kommitté:

IRB erhölls den 7 juli 2017 (CPP méditerranée Sud V). Studien beräknas starta i september 2017.

Statistik:

• urvalsstorlek: i vårt tidigare arbete var prevalensen av tidigare VTE i första gradens släkting till unga kvinnor med oprovocerad (ingen operation, inget trauma, ingen immobilisering och ingen cancer) VTE som inträffade före 50 år 9,5 % jämfört med 5,5 % observerats hos första gradens släktingar till unga kvinnor som hade VTE före 50 år med en av dessa provocerande riskfaktorer. För en alfarisk på 5 % och en beta-risk på 80 % krävs 1000 fall av 200 propositi med VTE och 1000 kontroller av 2000 propositi utan VTE; med hänsyn till andelen 10 % av första gradens släktingar som ska klassas som "osäker för VTE" krävs 2200 första gradens släktingar av 440 propositi.
• VTE-prevalens kommer att jämföras mellan fall och kontroller med en villkorad logistisk regression i univariat sedan i multivariat analys. En slumpmässig intercept kommer också att införas för att ta hänsyn till klustringseffekten inom familjer (interfamiljskorrelation).