Fattori di rischio di tromboembolia venosa nelle donne durante l'esposizione ormonale (FIT-H)

Razionale

L'incidenza annuale del tromboembolismo venoso (TEV) è di circa 1-2/1.000 persone-anno e la mortalità è del 10% quando il TEV si manifesta come embolia polmonare. La TEV è una malattia multifattoriale causata da fattori di rischio ereditari e acquisiti. Tra questi ultimi, l'esposizione ormonale nelle giovani donne (pillola contenente estrogeni, gravidanza) rimane un importante problema di salute data la frequenza di questa condizione e l'aumento del rischio di TEV da 4 a 5 volte in presenza di tale esposizione. In pratica, lo screening della trombofilia ereditaria viene spesso eseguito con l'obiettivo di identificare le giovani donne a maggior rischio di TEV ed evitare la pillola contenente estrogeni o rafforzare la tromboprofilassi durante la gravidanza. L'aumento del rischio di trombosi nei parenti è spiegato in modo incompleto dalla presenza di trombofilie note, poiché il rischio di trombosi nei parenti di primo grado aumenta anche se i pazienti non presentano difetti rilevabili.8,9 In un ampio studio trasversale comprendente 2830 parenti di primo grado di pazienti con TEV, abbiamo precedentemente dimostrato che il rischio di TEV nei parenti di primo grado di pazienti con una prima TEV è fortemente influenzato dal fatto che la TEV sia stata provocata o meno, l'età del paziente al momento in cui si è verificata la TEV e il numero di parenti che hanno avuto una trombosi. Il rischio di TEV nei parenti di primo grado è circa il doppio se il caso indice ha avuto una TEV non provocata rispetto a quella provocata, è circa tre volte più alto se il caso indice ha avuto una TEV prima dei 50 anni circa rispetto a quelli più tardi nella vita, e almeno il doppio se due membri della famiglia invece di uno hanno avuto TEV. L'influenza di questi fattori sul rischio di TEV nei parenti di primo grado è stata additiva e si è verificata indipendentemente dalla presenza del fattore V Leiden o del gene della protrombina 20210A nei casi indice. L'ipotesi di fondo è che i pazienti con TEV non provocato o in giovane età spesso abbiano trombofilie ereditarie non diagnosticate e che questi difetti aumentino il rischio di trombosi nei loro parenti. Tuttavia, il numero di giovani donne incluse nello studio era troppo basso per confermare se tale rischio familiare fosse elevato anche se le giovani donne erano sottoposte a esposizione ormonale.

Nel presente studio, la nostra ipotesi è che il rischio di TEV nei parenti di primo grado di giovani donne con TEV sottoposti a esposizione ormonale sarà superiore a quello dei parenti di primo grado di giovani donne con esposizione ormonale simile senza TEV, indipendentemente dal rischio di TEV. presenza o meno di una trombofilia ereditaria rilevabile.

Metodi

Disegno: studio multicentrico francese prospettico trasversale caso-controllo che confronta la prevalenza di TEV nei parenti di primo grado (soggetti) di giovani donne con TEV durante esposizione ormonale (proposito) con la prevalenza di TEV nei parenti di primo grado (soggetti) di giovani donne senza TEV durante un'esposizione ormonale simile (propositus).

Obiettivi

• Obiettivo primario: dimostrare un'associazione tra il rischio di TEV in giovani donne sottoposte a esposizione ormonale (pillola contenente estrogeni o gravidanza) e la presenza di pregresso TEV nei loro parenti di primo grado.

• Obiettivi secondari:

  • Per determinare se esiste un'influenza di una trombofilia minore ereditaria rilevabile (fattore V Leiden, variante protrombinica G20210A) sul rischio di TEV nei parenti di primo grado
  • Per determinare se esiste un'influenza di una trombofilia maggiore ereditaria rilevabile (carenza di proteine, S o antitrombina) sul rischio di TEV nei parenti di primo grado
  • Determinare l'impatto delle caratteristiche cliniche della TEV nei parenti di primo grado (età, morti o vivi al momento dell'inclusione)
  • Determinare l'impatto delle caratteristiche cliniche del TEV nel proposito (età, EP vs TVP, gravità del TEV, tipo di esposizione ormonale) sul rischio di TEV nei parenti di primo grado.

Principale fattore di rischio: presenza di TEV nelle giovani donne sottoposte ad esposizione ormonale.

Esito primario: presenza di un precedente TEV sintomatico nei parenti di primo grado.

Definizioni

• i casi sono parenti di primo grado (cioè genitori, fratelli, figli) di giovani donne che hanno avuto TEV durante l'esposizione ormonale;
• i controlli sono parenti di primo grado (cioè genitori, fratelli, figli) di giovani donne che non hanno avuto TEV durante un'esposizione ormonale simile;
• i soggetti dello studio sono parenti di primo grado
• i propositi sono giovani donne sottoposte a esposizione ormonale, in presenza o meno di TEV
• l'esposizione ormonale è definita dall'esposizione a pillole contenenti estrogeni (in corso o interrotta da meno di 3 mesi) o dalla gravidanza o dal post-partum (nei tre mesi successivi al parto), in assenza di altri fattori di rischio provocatori (come interventi chirurgici, immobilizzazione prolungata o trauma degli arti inferiori negli ultimi tre mesi, o cancro negli ultimi 2 anni)

Studio della popolazione

Criteri di ammissibilità:

- Propositi con trombosi venosa profonda prossimale oggettivamente confermata (es. ecografia) o embolia polmonare (ad es. scansione polmonare) nelle donne (dai 18 ai 50 anni) durante l’esposizione ormonale.

Criterio di inclusione

• i casi sono parenti di primo grado (cioè genitori, fratelli, figli) di giovani donne (dai 18 ai 50 anni) che hanno avuto TEV durante l'esposizione ormonale;
• i controlli sono parenti di primo grado (cioè genitori, fratelli, figli) di giovani donne (dai 18 ai 50 anni) che non hanno avuto TEV durante un'esposizione ormonale simile;
• il proponente è disposto a fornire il consenso informato scritto per partecipare allo studio e a consentire che almeno un suo parente di primo grado venga contattato per lo studio;
• I parenti di primo grado sono idonei come soggetti di studio se sono: un figlio biologico, un fratello pieno o un genitore biologico di un caso indice; almeno 16 anni di età; e se hanno fornito il consenso informato. * Criteri di esclusione
• parente di primo grado in cui il proponente è stato sottoposto a tromboprofilassi durante esposizione ormonale o ha avuto TEV in associazione ad altri fattori di rischio provocatori (intervento chirurgico, trauma, immobilizzazione prolungata, cancro, come sopra definito)
• Non è possibile ottenere informazioni sui familiari di primo grado.
• Membro della famiglia di età inferiore a 16 anni.
• Persona vulnerabile diversa dai minori di età compresa tra 16 e 18 anni (persona posta in tutela, curatela)
• Non affiliato e non beneficiario di un regime di assicurazione sanitaria. * Parenti di primo grado deceduti potevano essere inclusi come soggetti di studio a condizione che il caso indice fosse concordato e che fossero disponibili informazioni su precedenti TEV.

I casi indice saranno arruolati in modo prospettico in sei ospedali universitari in Francia quando verrà loro diagnosticato un episodio acuto di TEV acuta sintomatica.

Criteri di corrispondenza

I "casi" dei parenti di primo grado verranno abbinati (1:1) ai "controlli" dei parenti di primo grado tramite le loro caratteristiche dei propositi in base alle seguenti chiavi:

• età ±2 anni
• esposizione ormonale (gravidanza o pillola contenente estrogeni)
• fumo di tabacco
• BMI

Precedenti TEV nei parenti di primo grado

• Utilizzando un algoritmo descritto in precedenza, i parenti di primo grado sono stati classificati come "hanno avuto TEV" se soddisfacevano uno dei due criteri seguenti. In primo luogo, erano disponibili risultati di test diagnostici che documentavano una precedente trombosi venosa profonda (inclusa la trombosi confinata alle vene profonde distali) o un'embolia polmonare. In secondo luogo, avevano, oltre ad una storia di sintomi suggestivi di TEV, almeno uno dei seguenti: i) una storia di trattamento con terapia anticoagulante per almeno due mesi senza altra indicazione; oppure ii) un esame ecografico in corso che abbia evidenziato che le vene profonde prossimali non erano completamente comprimibili o che era presente un reflusso in una vena poplitea; o iii) sintomi e segni attuali suggestivi della sindrome post-trombotica (definita come un punteggio ≥ 5 sulla scala Villalta).
• I parenti venivano classificati come "non hanno avuto TEV" se soddisfacevano tutti i seguenti criteri: 1) nessuna diagnosi nota o sospetta di TEV; e 2) nessuna terapia anticoagulante inspiegabile in passato; e 3) non presentava attualmente sintomi o segni suggestivi della sindrome post trombotica (ovvero, aveva un punteggio <5 sulla scala Villalta).
• I parenti sono stati classificati come "incerti per precedente TEV" se non soddisfacevano i criteri per precedente TEV o per nessun precedente TEV.

Fattore V Leiden e variante genetica della protrombina 20210A Dopo che i parenti di primo grado hanno completato le valutazioni per precedenti TEV, i loro casi indice verranno classificati come positivi per il fattore V Leiden o la variante genetica della protrombina 20210A, o negativi per entrambi. Il personale che non sarà a conoscenza della presunta storia familiare di TEV, o della storia passata di TEV del soggetto, eseguirà questi test in un laboratorio centrale in Francia.

Comitato Etico:

L'IRB è stato ottenuto il 7 luglio 2017 (CPP méditerranée Sud V). Lo studio dovrebbe iniziare a settembre 2017.

Statistiche:

• dimensione del campione: nel nostro lavoro precedente, la prevalenza di pregressa TEV nei parenti di primo grado di giovani donne con TEV non provocata (nessun intervento chirurgico, nessun trauma, nessuna immobilizzazione e nessun cancro) verificatasi prima dei 50 anni era del 9,5% rispetto al 5,5% osservato in parenti di primo grado di giovani donne che hanno avuto TEV prima dei 50 anni con uno di questi fattori di rischio provocatori. Per un rischio alfa del 5% e un rischio beta dell'80%, sono necessari 1.000 casi su 200 propositi con TEV e 1.000 controlli su 2.000 propositi senza TEV; tenendo conto della quota del 10% dei parenti di primo grado che dovrebbero essere classificati come “incerti per TEV”, occorrono 2200 parenti di primo grado su 440 propositi.
• La prevalenza di TEV sarà confrontata tra casi e controlli utilizzando una regressione logistica condizionale in analisi univariata e poi multivariata. Verrà inoltre introdotta un'intercetta casuale per tenere conto dell'effetto di clustering all'interno delle famiglie (correlazione intrafamiliare).