Risikofaktoren für venöse Thromboembolien bei Frauen während hormoneller Exposition (FIT-H)

Rational

Die jährliche Inzidenz einer venösen Thromboembolie (VTE) beträgt etwa 1 bis 2/1000 Personenjahre und die Mortalität liegt bei 10 %, wenn die VTE als Lungenembolie auftritt. VTE ist eine multifaktorielle Erkrankung, die durch erbliche und erworbene Risikofaktoren verursacht wird. Unter letzteren stellt die hormonelle Belastung bei jungen Frauen (östrogenhaltige Pille, Schwangerschaft) aufgrund der Häufigkeit dieser Erkrankung und des 4- bis 5-fach erhöhten VTE-Risikos bei einer solchen Belastung nach wie vor ein großes Gesundheitsproblem dar. In der Praxis wird das Screening auf erbliche Thrombophilie häufig mit dem Ziel durchgeführt, junge Frauen mit einem höheren VTE-Risiko zu identifizieren und die Einnahme von östrogenhaltigen Pillen zu vermeiden oder die Thromboprophylaxe während der Schwangerschaft zu verstärken. Das erhöhte Thromboserisiko bei Verwandten lässt sich nur unvollständig durch das Vorliegen bekannter Thrombophilien erklären, da das Thromboserisiko bei Verwandten ersten Grades auch dann erhöht ist, wenn bei den Patienten kein nachweisbarer Defekt vorliegt.8,9 In einer großen Querschnittsstudie mit 2830 Verwandten ersten Grades von Patienten mit VTE haben wir zuvor gezeigt, dass das VTE-Risiko bei Verwandten ersten Grades von Patienten mit einer ersten VTE stark davon abhängt, ob die VTE provoziert oder nicht provoziert wurde. das Alter des Patienten, als die VTE auftrat, und die Anzahl der Verwandten, die eine Thrombose hatten. Das VTE-Risiko bei Verwandten ersten Grades ist etwa doppelt so hoch, wenn der Indexfall eine unprovozierte VTE aufwies, im Vergleich zu einem provozierten VTE. Es ist etwa dreimal so hoch, wenn der Indexfall vor etwa 50 Jahren eine VTE hatte, im Vergleich zu späteren Lebensjahren mindestens doppelt so hoch, wenn nicht ein Familienmitglied, sondern zwei Familienmitglieder an VTE erkrankt sind. Der Einfluss dieser Faktoren auf das VTE-Risiko bei Verwandten ersten Grades war additiv und trat unabhängig vom Vorhandensein des Faktor-V-Leidens oder des Prothrombin-20210A-Gens in Indexfällen auf. Die zugrunde liegende Hypothese ist, dass Patienten mit unprovozierter VTE oder in jungen Jahren häufig unentdeckte erbliche Thrombophilien haben und dass diese Defekte das Thromboserisiko bei ihren Angehörigen erhöhen. Allerdings war die Zahl der in die Studie einbezogenen jungen Frauen zu gering, um zu bestätigen, dass ein solches familiäres Risiko auch dann erhöht war, wenn junge Frauen einer hormonellen Belastung ausgesetzt waren.

In der vorliegenden Studie gehen wir davon aus, dass das VTE-Risiko bei Verwandten ersten Grades junger Frauen mit VTE unter hormoneller Exposition höher sein wird als bei Verwandten ersten Grades junger Frauen mit ähnlicher hormoneller Exposition ohne VTE, unabhängig davon ob eine nachweisbare erbliche Thrombophilie vorliegt oder nicht.

Methoden

Design: Französische multizentrische prospektive Querschnitts-Fallkontrollstudie, in der die Prävalenz von VTE bei Verwandten (Probanden) ersten Grades junger Frauen mit VTE während hormoneller Exposition (Propositus) mit der Prävalenz von VTE bei Verwandten (Probanden) ersten Grades verglichen wird junge Frauen ohne VTE während einer ähnlichen hormonellen Belastung (Vorschlag).

Ziele

• Hauptziel: Nachweis eines Zusammenhangs zwischen dem VTE-Risiko bei jungen Frauen unter hormoneller Exposition (östrogenhaltige Pille oder Schwangerschaft) und dem Vorliegen einer früheren VTE bei ihren Verwandten ersten Grades.

• Sekundäre Ziele:

  • Um festzustellen, ob ein Einfluss einer nachweisbaren vererbten leichten Thrombophilie (Faktor V Leiden, G20210A-Prothrombinvariante) auf das VTE-Risiko bei Verwandten ersten Grades besteht
  • Um festzustellen, ob dies einen Einfluss einer nachweisbaren erblichen schweren Thrombophilie (Protein-, S- oder Antithrombinmangel) auf das VTE-Risiko bei Verwandten ersten Grades gibt
  • Bestimmung der Auswirkungen der klinischen Merkmale von VTE bei ihren Verwandten ersten Grades (Alter, tot oder lebendig zum Zeitpunkt der Aufnahme)
  • Bestimmung des Einflusses der klinischen Merkmale von VTE im Propositus (Alter, PE vs. TVT, Schweregrad der VTE, Art der hormonellen Exposition) auf das VTE-Risiko bei Verwandten ersten Grades.

Hauptrisikofaktor: das Vorliegen einer VTE bei jungen Frauen unter hormoneller Belastung.

Primärer Endpunkt: das Vorliegen einer früheren symptomatischen VTE bei Verwandten ersten Grades.

Definitionen

• Bei den Fällen handelt es sich um Verwandte ersten Grades (d. h. Eltern, Geschwister, Kinder) junger Frauen, die während einer hormonellen Belastung an VTE erkrankt sind.
• Bei den Kontrollen handelt es sich um Verwandte ersten Grades (d. h. Eltern, Geschwister, Kinder) junger Frauen, die während einer ähnlichen hormonellen Belastung keine VTE hatten;
• Studienteilnehmer sind Verwandte ersten Grades
• Propositi sind junge Frauen, die einer hormonellen Belastung ausgesetzt sind, unabhängig davon, ob eine VTE vorliegt oder nicht
• Die hormonelle Exposition wird durch die Einnahme von östrogenhaltigen Pillen (anhaltend oder nach weniger als 3 Monaten gestoppt) oder durch Schwangerschaft oder nach der Geburt (in den drei Monaten nach der Entbindung) definiert, sofern keine anderen auslösenden Risikofaktoren vorliegen (z. B. Operation, längere Immobilisierung). oder Trauma der unteren Gliedmaßen in den letzten drei Monaten oder Krebs in den letzten 2 Jahren)

Studienpopulation

Zulassungskriterien:

- Propositi mit objektiv bestätigter proximaler tiefer Venenthrombose (d. h. Ultraschall) oder Lungenembolie (d. h. Lungenscanning) bei Frauen (18 bis 50 Jahre) während einer hormonellen Exposition.

Einschlusskriterien

• Bei den Fällen handelt es sich um Verwandte ersten Grades (d. h. Eltern, Geschwister, Kinder) junger Frauen (18 bis 50 Jahre), die während einer hormonellen Belastung an VTE erkrankt sind;
• Bei den Kontrollen handelt es sich um Verwandte ersten Grades (d. h. Eltern, Geschwister, Kinder) junger Frauen (18 bis 50 Jahre), die während einer ähnlichen hormonellen Belastung keine VTE hatten;
• Der Antragsteller ist bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abzugeben und zuzulassen, dass mindestens einer seiner Verwandten ersten Grades für die Studie kontaktiert wird.
• Als Studienteilnehmer kommen Verwandte ersten Grades in Betracht, wenn sie: ein leibliches Kind, ein Vollgeschwister oder ein leiblicher Elternteil eines Indexfalls sind; mindestens 16 Jahre alt; und ob sie eine Einverständniserklärung abgegeben haben. * Ausschlusskriterien
• Verwandter ersten Grades, bei dem der Antragsteller während der Hormonexposition eine Thromboprophylaxe erhielt oder eine VTE in Verbindung mit anderen auslösenden Risikofaktoren hatte (Operation, Trauma, längere Immobilisierung, Krebs, wie oben definiert)
• Über Familienangehörige ersten Grades können keine Angaben gemacht werden.
• Familienmitglied unter 16 Jahren.
• Andere schutzbedürftige Personen als Minderjährige im Alter von 16 bis 18 Jahren (vormundschaftliche Person, Betreuer)
• Kein Mitglied und kein Begünstigter einer Krankenversicherung. * Verstorbene Verwandte ersten Grades konnten als Studienteilnehmer einbezogen werden, sofern der Indexfall zustimmte und Informationen über frühere VTE verfügbar waren.

Indexfälle werden prospektiv an sechs Universitätskliniken in Frankreich aufgenommen, wenn bei ihnen eine akute Episode einer akuten symptomatischen VTE diagnostiziert wird.

Übereinstimmungskriterien

„Fälle“ von Verwandten ersten Grades werden (1:1) mit „Kontrollen“ von Verwandten ersten Grades über ihre Propositi-Merkmale basierend auf den folgenden Schlüsseln abgeglichen:

• Alter ±2 Jahre
• hormonelle Belastung (Schwangerschaft oder östrogenhaltige Pille)
• Tabakrauchen
• BMI

Vorherige VTE bei Verwandten ersten Grades

• Unter Verwendung eines zuvor beschriebenen Algorithmus wurden Verwandte ersten Grades als „VTE gehabt“ eingestuft, wenn sie eines der folgenden beiden Kriterien erfüllten. Erstens lagen Ergebnisse diagnostischer Tests vor, die eine frühere tiefe Venenthrombose (einschließlich einer auf die distalen tiefen Venen beschränkten Thrombose) oder eine Lungenembolie dokumentierten. Zweitens hatten sie zusätzlich zu den Symptomen, die auf eine VTE hindeuteten, mindestens eines der folgenden Symptome: i) eine Vorgeschichte, in der sie mindestens zwei Monate lang mit einer Antikoagulanzientherapie behandelt wurden, ohne dass eine weitere Indikation bestand; oder ii) eine aktuelle Ultraschalluntersuchung, die zeigte, dass die proximalen tiefen Venen nicht vollständig komprimierbar waren oder dass ein Reflux in einer Vena poplitea vorlag; oder iii) aktuelle Symptome und Anzeichen, die auf ein postthrombotisches Syndrom hinweisen (definiert als ein Wert ≥5 auf der Villalta-Skala).
• Verwandte wurden als „keine VTE gehabt“ eingestuft, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllten: 1) keine bekannte oder vermutete frühere VTE-Diagnose; und 2) keine ungeklärte Antikoagulation in der Vergangenheit; und 3) derzeit keine Symptome oder Anzeichen aufwiesen, die auf ein postthrombotisches Syndrom hindeuteten (d. h. einen Wert <5 auf der Villalta-Skala hatten).
• Angehörige wurden als „unsicher für frühere VTE“ eingestuft, wenn sie die Kriterien für eine frühere oder keine frühere VTE nicht erfüllten.

Faktor V Leiden und die Genvariante Prothrombin 20210A Nachdem Verwandte ersten Grades die Beurteilung auf frühere VTE abgeschlossen haben, werden ihre Indexfälle als positiv für Faktor V Leiden oder die Genvariante Prothrombin 20210A oder negativ für beide kategorisiert. Personal, das nicht über die propositus-Familiengeschichte von VTE oder die VTE-Vorgeschichte des Probanden informiert ist, wird diese Tests in einem Zentrallabor in Frankreich durchführen.

Ethikkommission:

IRB wurde am 7. Juli 2017 erhalten (CPP méditerranée Sud V). Die Studie wird voraussichtlich im September 2017 beginnen.

Statistiken:

• Stichprobengröße: In unserer früheren Arbeit betrug die Prävalenz früherer VTE bei Verwandten ersten Grades junger Frauen mit unprovozierter (keine Operation, kein Trauma, keine Immobilisierung und kein Krebs) VTE, die vor dem 50. Lebensjahr auftrat, 9,5 % im Vergleich zu 5,5 %. beobachtet bei Verwandten ersten Grades von jungen Frauen, die vor dem 50. Lebensjahr eine VTE hatten und einen dieser auslösenden Risikofaktoren aufwiesen. Für ein Alpha-Risiko von 5 % und ein Beta-Risiko von 80 % sind 1000 Fälle von 200 Propositi mit VTE und 1000 Kontrollen von 2000 Propositi ohne VTE erforderlich; Unter Berücksichtigung des Anteils von 10 % der Verwandten ersten Grades, die als „unsicher für VTE“ einzustufen sind, sind 2200 Verwandte ersten Grades von 440 Propositi erforderlich.
• Die VTE-Prävalenz wird zwischen Fällen und Kontrollen anhand einer bedingten logistischen Regression in der univariaten und dann in der multivariaten Analyse verglichen. Außerdem wird ein zufälliger Schnittpunkt eingeführt, um den Clustereffekt innerhalb von Familien (innerfamiliäre Korrelation) zu berücksichtigen.