Факторы риска венозной тромбоэмболии у женщин при гормональном воздействии (FIT-H)

Рациональный

Ежегодная заболеваемость венозной тромбоэмболией (ВТЭ) составляет от 1 до 2/1000 человеко-лет, а смертность составляет 10%, когда ВТЭ возникает в виде тромбоэмболии легочной артерии. ВТЭ – многофакторное заболевание, обусловленное наследственными и приобретенными факторами риска. Среди последних гормональное воздействие на молодых женщин (эстрогенсодержащие таблетки, беременность) остается серьезной проблемой для здоровья, учитывая частоту этого состояния и 4-5-кратное увеличение риска ВТЭ при наличии такого воздействия. На практике скрининг на наследственную тромбофилию часто проводится с целью выявления молодых женщин с более высоким риском ВТЭ и предотвращения приема эстрогенсодержащих таблеток или усиления тромбопрофилактики во время беременности. Повышенный риск тромбообразования у родственников не полностью объясняется наличием известных тромбофилий, поскольку риск тромбоза у родственников первой степени родства повышен, даже если у пациентов нет выявляемого дефекта.8,9 В крупном поперечном исследовании, включавшем 2830 родственников первой линии пациентов с ВТЭ, мы ранее показали, что риск ВТЭ у родственников первой линии пациентов с первой ВТЭО сильно зависит от того, была ли ВТЭ спровоцирована или неспровоцирована. возраст пациента, когда произошла ВТЭ, и количество родственников, перенесших тромбоз. Риск ВТЭ у родственников первой степени родства примерно в два раза выше, если индексный случай имел неспровоцированную ВТЭ, по сравнению с спровоцированной ВТЭ, примерно в три раза выше, если индексный случай имел ВТЭ примерно до 50 лет, по сравнению с более поздним возрастом, и как минимум в два раза выше, если ВТЭ перенесли не один, а два члена семьи. Влияние этих факторов на риск ВТЭ у родственников первой степени родства было аддитивным и происходило независимо от присутствия фактора V Лейдена или гена протромбина 20210А в индексных случаях. Основная гипотеза заключается в том, что пациенты с неспровоцированной ВТЭ или в молодом возрасте часто имеют невыявленные наследственные тромбофилии и что эти дефекты увеличивают риск тромбозов у ​​их родственников. Однако количество включенных в исследование молодых женщин было слишком низким, чтобы можно было подтвердить, что такой семейный риск также повышался, если молодые женщины подвергались гормональному воздействию.

В настоящем исследовании наша гипотеза заключается в том, что риск ВТЭ у родственников первой линии молодых женщин с ВТЭ при гормональном воздействии будет выше, чем у родственников первой степени молодых женщин при аналогичном гормональном воздействии без ВТЭ, независимо от наличие или отсутствие обнаруживаемой наследственной тромбофилии.

Методы

Дизайн: Французское многоцентровое проспективное перекрестное исследование «случай-контроль», сравнивающее распространенность ВТЭ у родственников первой степени родства (субъектов) молодых женщин с ВТЭ во время гормонального воздействия (propositus) с распространенностью ВТЭ у родственников первой степени родства (субъектов) молодые женщины без ВТЭ при аналогичном гормональном воздействии (предложение).

Цели

• Основная цель: продемонстрировать связь между риском ВТЭ у молодых женщин при гормональном воздействии (эстрогенсодержащие таблетки или беременность) и наличием предшествующей ВТЭ у их родственников первой степени родства.

• Второстепенные цели:

  • Определить, существует ли влияние выявляемой наследственной незначительной тромбофилии (фактор V Лейдена, вариант протромбина G20210A) на риск ВТЭ у родственников первой степени родства.
  • Определить, влияет ли выявляемая наследственная большая тромбофилия (дефицит белка, S или антитромбина) на риск ВТЭ у родственников первой степени родства.
  • Определить влияние клинических характеристик ВТЭ у их родственников первой степени родства (возраст, умершие или живые на момент включения).
  • Определить влияние клинических характеристик ВТЭ у пациентов (возраст, ТЭЛА против ТГВ, тяжесть ВТЭ, тип гормонального воздействия) на риск ВТЭ у родственников первой степени родства.

Основной фактор риска: наличие ВТЭ у молодых женщин при гормональном воздействии.

Первичный результат: наличие предшествующей симптоматической ВТЭ у родственников первой степени родства.

Определения

• заболевшими являются родственники первой степени родства (т. е. родители, братья и сестры, дети) молодых женщин, у которых возникла ВТЭ во время гормонального воздействия;
• контрольной группой являются родственники первой степени родства (т.е. родители, братья и сестры, дети) молодых женщин, у которых не было ВТЭ во время аналогичного гормонального воздействия;
• субъекты исследования являются родственниками первой степени родства
• Предлагаю молодым женщинам подвергнуться гормональному воздействию, была ли ВТЭ или нет.
• гормональное воздействие определяется при приеме эстрогенсодержащих таблеток (продолжающемся или прекращенном менее чем через 3 месяца), беременности или послеродовом периоде (в течение трех месяцев после родов), при отсутствии других провоцирующих факторов риска (таких как хирургическое вмешательство, длительная иммобилизация). или травма нижних конечностей за последние три месяца, или рак за последние 2 года)

Исследуемая популяция

Критерии отбора:

- Предложение с объективно подтвержденным тромбозом проксимальных глубоких вен (т.е. УЗИ) или тромбоэмболия легочной артерии (т.е. сканирование легких) у женщин (от 18 до 50 лет) при гормональном воздействии.

Критерии включения

• случаи - это родственники первой степени родства (т. е. родители, братья и сестры, дети) молодых женщин (от 18 до 50 лет), у которых возникла ВТЭ во время гормонального воздействия;
• контрольной группой являются родственники первой степени родства (т. е. родители, братья и сестры, дети) молодых женщин (от 18 до 50 лет), у которых не было ВТЭ во время аналогичного гормонального воздействия;
• предлагающийся готов предоставить письменное информированное согласие на участие в исследовании и разрешить хотя бы одному из своих родственников первой степени родства обратиться за помощью в исследование;
• Родственники первой степени родства могут участвовать в исследовании, если они являются: биологическим ребенком, родным братом или сестрой или биологическим родителем индексного случая; возраст не менее 16 лет; и предоставили ли они информированное согласие. * Критерий исключения
• родственник первой степени родства, если пропозит проходил тромбопрофилактику во время гормонального воздействия или имел ВТЭ в сочетании с другими провоцирующими факторами риска (операция, травма, длительная иммобилизация, рак, как определено выше)
• Никакую информацию о членах семьи первой степени получить невозможно.
• Член семьи до 16 лет.
• Уязвимые лица, кроме несовершеннолетних в возрасте от 16 до 18 лет (лицо, находящееся под опекой, попечительством)
• Не является аффилированным лицом и не является бенефициаром системы медицинского страхования. * Умершие родственники первой степени родства могли быть включены в число субъектов исследования при условии, что указан индексный случай, и была доступна информация о предыдущих ВТЭ.

Индексные случаи будут проспективно зарегистрированы в шести университетских больницах Франции, когда у них будет диагностирован острый эпизод острой симптоматической ВТЭ.

Критерии соответствия

«Случаи» родственников первой степени будут сопоставляться (1:1) с «контрольными» родственниками первой степени через их пропозитные характеристики на основе следующих ключей:

• возраст ±2 года
• гормональное воздействие (беременность или прием эстрогенсодержащих таблеток)
• курение табака
• ИМТ

Предыдущий ВТЭ у родственников первой степени родства

• Используя ранее описанный алгоритм, родственники первой степени родства классифицировались как «перенесшие ВТЭ», если они удовлетворяли любому из следующих двух критериев. Во-первых, были доступны результаты диагностических тестов, которые документально подтвердили предшествующий тромбоз глубоких вен (включая тромбоз, ограниченный дистальными глубокими венами) или тромбоэмболию легочной артерии. Во-вторых, в дополнение к симптомам, указывающим на ВТЭ в анамнезе, у них было по крайней мере одно из следующего: i) лечение антикоагулянтами в анамнезе в течение как минимум двух месяцев без других показаний; или ii) текущее ультразвуковое исследование, которое показало, что проксимальные глубокие вены не были полностью сжимаемы или что имелся рефлюкс в подколенной вене; или iii) текущие симптомы и признаки, указывающие на посттромботический синдром (определяемый как балл ≥5 по шкале Виллалта).
• Родственников классифицировали как «не перенесших ВТЭ», если они удовлетворяли всем следующим критериям: 1) отсутствие известного или предполагаемого предыдущего диагноза ВТЭ; и 2) отсутствие необъяснимой антикоагулянтной терапии в прошлом; и 3) в настоящее время не имело симптомов или признаков, указывающих на посттромботический синдром (т. е. имело оценку <5 по шкале Виллалта).
• Родственники классифицировались как «неопределенные в отношении предшествующей ВТЭ», если они не удовлетворяли критериям либо предшествующей ВТЭ, либо отсутствия предшествующей ВТЭ.

Фактор V Лейдена и вариант гена протромбина 20210A После того, как родственники первой степени родства завершили обследование на предыдущую ВТЭ, их индексные случаи будут классифицированы как положительные на фактор V Лейдена или вариант гена протромбина 20210A или отрицательные для обоих. Персонал, который не будет знать о семейном анамнезе ВТЭ, или о прошлой истории ВТЭ у субъекта, будет выполнять эти анализы в центральной лаборатории во Франции.

Комитет по этике:

IRB был получен 7 июля 2017 года (CPP Méditerranée Sud V). Ожидается, что исследование начнется в сентябре 2017 года.

Статистика:

• размер выборки: в нашей предыдущей работе распространенность предшествующей ВТЭ у родственников первой степени родства молодых женщин с неспровоцированной (без хирургического вмешательства, без травмы, без иммобилизации и без рака) ВТЭ, возникшей до 50 лет, составила 9,5% по сравнению с 5,5% наблюдается у родственников первой линии молодых женщин, перенесших ВТЭ до 50 лет, с одним из указанных провоцирующих факторов риска. Для альфа-риска 5% и бета-риска 80% требуется 1000 случаев из 200 пропозиций с ВТЭ и 1000 контрольных случаев из 2000 пропозиций без ВТЭ; принимая во внимание долю в 10% родственников первой линии, которых следует отнести к категории «с неопределенным диагнозом ВТЭ», необходимо 2200 родственников первой линии из 440 пропозити.
• Распространенность ВТЭ будет сравниваться между случаями и контрольной группой с использованием условной логистической регрессии в одномерном, а затем в многомерном анализе. Также будет введен случайный перехват для учета эффекта кластеризации внутри семей (внутрисемейная корреляция).