Fatores de risco de tromboembolismo venoso em mulheres durante exposição hormonal (FIT-H)

Racional

A incidência anual de tromboembolismo venoso (TEV) é de cerca de 1 a 2/1.000 pessoas-ano e a mortalidade é de 10% quando o TEV ocorre como embolia pulmonar. O TEV é uma doença multifatorial causada por fatores de risco hereditários e adquiridos. Entre estes últimos, a exposição hormonal em mulheres jovens (pílula contendo estrogénio, gravidez) continua a ser um importante problema de saúde, dada a frequência desta condição e o risco 4 a 5 vezes aumentado de TEV na presença de tal exposição. Na prática, o rastreio da trombofilia hereditária é frequentemente realizado com o objetivo de identificar mulheres jovens com maior risco de TEV e evitar pílulas contendo estrogénio ou reforçar a tromboprofilaxia durante a gravidez. O risco aumentado de trombose em parentes é explicado de forma incompleta pela presença de trombofilias conhecidas, uma vez que o risco de trombose em parentes de primeiro grau aumenta mesmo que os pacientes não apresentem um defeito detectável.8,9 Em um grande estudo transversal incluindo 2.830 parentes de primeiro grau de pacientes com TEV, mostramos anteriormente que o risco de TEV em parentes de primeiro grau de pacientes com primeiro TEV é fortemente influenciado pelo fato de o TEV ter sido provocado ou não, a idade do paciente quando ocorreu o TEV e o número de familiares que tiveram trombose. O risco de TEV em parentes de primeiro grau é cerca de duas vezes maior se o caso índice tiver um TEV não provocado em comparação com um TEV provocado, é cerca de três vezes maior se o caso índice tiver TEV antes dos 50 anos em comparação com uma fase posterior da vida, e pelo menos duas vezes mais elevada se dois membros da família, em vez de um, tiverem tido TEV. A influência desses fatores no risco de TEV em parentes de primeiro grau foi aditiva e ocorreu independentemente da presença do fator V de Leiden ou do gene da protrombina 20210A nos casos índice. A hipótese subjacente é que os pacientes que apresentam TEV não provocado ou em idade jovem apresentam frequentemente trombofilias hereditárias não detectadas e que estes defeitos aumentam o risco de trombose nos seus familiares. No entanto, o número de mulheres jovens incluídas no estudo foi demasiado baixo para confirmar se esse risco familiar também era elevado se as mulheres jovens estivessem sob exposição hormonal.

No presente estudo, nossa hipótese é que o risco de TEV em parentes de primeiro grau de mulheres jovens com TEV sob exposição hormonal será maior do que em parentes de primeiro grau de mulheres jovens com exposição hormonal semelhante sem TEV, independentemente da presença ou não de trombofilia hereditária detectável.

Métodos

Desenho: Estudo francês multicêntrico prospectivo transversal de caso-controle comparando a prevalência de TEV em parentes de primeiro grau (indivíduos) de mulheres jovens com TEV durante exposição hormonal (propositus) com a prevalência de TEV em parentes de primeiro grau (indivíduos) de mulheres jovens sem TEV durante uma exposição hormonal semelhante (propositus).

Objetivos

• Objetivo primário: demonstrar associação entre o risco de TEV em mulheres jovens sob exposição hormonal (pílula contendo estrogênio ou gravidez) e a presença de TEV prévio em seus parentes de primeiro grau.

• Objetivos secundários:

  • Para determinar se há influência de uma trombofilia menor hereditária detectável (fator V Leiden, variante da protrombina G20210A) no risco de TEV em parentes de primeiro grau
  • Para determinar se há influência de uma trombofilia grave hereditária detectável (deficiência de proteína, S ou antitrombina) no risco de TEV em parentes de primeiro grau
  • Determinar o impacto das características clínicas do TEV nos seus familiares de primeiro grau (idade, vivos ou mortos no momento da inclusão)
  • Determinar o impacto da característica clínica do TEV no propósito (idade, EP vs TVP, gravidade do TEV, tipo de exposição hormonal) no risco de TEV nos parentes de primeiro grau.

Principal fator de risco: presença de TEV em mulheres jovens sob exposição hormonal.

Desfecho primário: presença de TEV sintomático prévio em parentes de primeiro grau.

Definições

• os casos são parentes de primeiro grau (ou seja, pais, irmãos, filhos) de mulheres jovens que tiveram TEV durante exposição hormonal;
• os controles são parentes de primeiro grau (isto é, pais, irmãos, filhos) de mulheres jovens que não tiveram TEV durante uma exposição hormonal semelhante;
• os sujeitos do estudo são parentes de primeiro grau
• propositi são mulheres jovens sob exposição hormonal, se o TEV estava presente ou não
• a exposição hormonal é definida pela exposição a pílulas contendo estrogênio (em andamento ou interrompidas há menos de 3 meses) ou gravidez ou pós-parto (nos três meses após o parto), na ausência de outros fatores de risco provocadores (como cirurgia, imobilização prolongada ou trauma de membros inferiores nos últimos três meses, ou câncer nos últimos 2 anos)

População do estudo

Critério de eleição:

- Propostas com trombose venosa profunda proximal confirmada objetivamente (ou seja, ultrassonografia) ou embolia pulmonar (ou seja, varredura pulmonar) em mulheres (18 a 50 anos) durante exposição hormonal.

Critério de inclusão

• os casos são parentes de primeiro grau (ou seja, pais, irmãos, filhos) de mulheres jovens (18 a 50 anos) que apresentam TEV durante exposição hormonal;
• os controles são parentes de primeiro grau (isto é, pais, irmãos, filhos) de mulheres jovens (18 a 50 anos) que não tiveram TEV durante uma exposição hormonal semelhante;
• a proposta está disposta a fornecer consentimento informado por escrito para participar do estudo e permitir que pelo menos um de seus parentes de primeiro grau seja abordado para o estudo;
• Parentes de primeiro grau são elegíveis como sujeitos do estudo se forem: filho biológico, irmão completo ou pai biológico de um caso índice; pelo menos 16 anos de idade; e se eles forneceram consentimento informado. * Critério de exclusão
• parente de primeiro grau onde o proposito teve tromboprofilaxia durante exposição hormonal ou teve TEV em associação com outros fatores de risco provocadores (cirurgia, trauma, imobilização prolongada, câncer, conforme definido acima)
• Nenhuma informação pode ser obtida sobre familiares de primeiro grau.
• Familiar menor de 16 anos.
• Pessoa vulnerável que não seja menor de 16 a 18 anos (pessoa colocada sob tutela, curadoria)
• Não afiliado e não beneficiário de um plano de seguro saúde. * Parentes de primeiro grau falecidos poderiam ser incluídos como sujeitos do estudo, desde que o caso índice fosse acordado e informações sobre TEV anterior estivessem disponíveis.

Os casos índice serão inscritos prospectivamente em seis hospitais universitários na França quando serão diagnosticados com um episódio agudo de TEV sintomático agudo.

Critérios de correspondência

Os "casos" de parentes de primeiro grau serão comparados (1:1) com "controles" de parentes de primeiro grau por meio de suas características propositi com base nas seguintes chaves:

• idade ±2 anos
• exposição hormonal (gravidez ou pílula contendo estrogênio)
• fumar tabaco
• IMC

TEV anterior em parentes de primeiro grau

• Usando um algoritmo descrito anteriormente, os parentes de primeiro grau foram classificados como “tendo tido TEV” se satisfizessem qualquer um dos dois critérios a seguir. Primeiro, estavam disponíveis resultados de testes de diagnóstico que documentavam trombose venosa profunda anterior (incluindo trombose confinada às veias profundas distais) ou embolia pulmonar. Em segundo lugar, apresentavam, além de história de sintomas sugestivos de TEV, pelo menos um dos seguintes: i) história de tratamento com terapia anticoagulante há pelo menos dois meses sem outra indicação; ou ii) exame ultrassonográfico atual que mostrasse que as veias profundas proximais não eram totalmente compressíveis ou que havia refluxo em veia poplítea; ou iii) sintomas e sinais atuais sugestivos de síndrome pós-trombótica (definida como pontuação ≥5 na escala de Villalta).
• Os familiares foram classificados como “não tiveram TEV” se satisfizessem todos os seguintes critérios: 1) nenhum diagnóstico prévio conhecido ou suspeito de TEV; e 2) nenhuma anticoagulação inexplicável no passado; e 3) não apresentava atualmente sintomas ou sinais sugestivos de síndrome pós-trombótica (ou seja, apresentava pontuação <5 na escala de Villalta).
• Os familiares foram classificados como "incertos para TEV anterior" se não satisfizessem os critérios para TEV anterior ou nenhum TEV anterior.

Fator V Leiden e a variante do gene da protrombina 20210A Depois que os parentes de primeiro grau concluíram as avaliações para TEV anterior, seus casos índice serão categorizados como positivos para o fator V Leiden ou a variante do gene da protrombina 20210A, ou negativos para ambos. O pessoal que não tem conhecimento da história familiar proposital de TEV, ou da história pregressa de TEV do sujeito, realizará esses ensaios em um laboratório central na França.

Comitê de ética:

O IRB foi obtido em 7 de julho de 2017 (CPP méditerranée Sud V). O estudo está previsto para começar em setembro de 2017.

Estatisticas:

• tamanho da amostra: em nosso trabalho anterior, a prevalência de TEV prévio em parentes de primeiro grau de mulheres jovens com TEV não provocado (sem cirurgia, sem trauma, sem imobilização e sem câncer) que ocorreu antes dos 50 anos foi de 9,5% em comparação com 5,5% observado em parentes de primeiro grau de mulheres jovens que tiveram TEV antes dos 50 anos com um desses fatores de risco provocadores. Para um risco alfa de 5% e um risco beta de 80%, são necessários 1.000 casos de 200 casos com TEV e 1.000 controles de 2.000 casos sem TEV; levando-se em conta a proporção de 10% de parentes de primeiro grau que deveriam ser classificados como “incertos para TEV”, são necessários 2.200 parentes de primeiro grau de 440 propositi.
• A prevalência de TEV será comparada entre casos e controles usando uma regressão logística condicional em análise univariada e depois em análise multivariada. Uma interceptação aleatória também será introduzida para levar em conta o efeito de agrupamento dentro das famílias (correlação intrafamiliar).