Risicofactoren van veneuze trombo-embolie bij vrouwen tijdens hormonale blootstelling (FIT-H)

Rationeel

De jaarlijkse incidentie van veneuze trombo-embolie (VTE) bedraagt ​​ongeveer 1 tot 2/1000 persoonsjaren en de mortaliteit bedraagt ​​10% wanneer VTE optreedt als longembolie. VTE is een multifactoriële ziekte die wordt veroorzaakt door erfelijke en verworven risicofactoren. Bij deze laatste blijft hormonale blootstelling bij jonge vrouwen (oestrogeenbevattende pil, zwangerschap) een groot gezondheidsprobleem, gezien de frequentie van deze aandoening en het vier tot vijf maal verhoogde risico op VTE bij dergelijke blootstelling. In de praktijk wordt screening op erfelijke trombofilie vaak uitgevoerd met als doel jonge vrouwen met een hoger risico op VTE te identificeren en oestrogeenbevattende pillen te vermijden of tromboprofylaxe tijdens de zwangerschap te versterken. Het verhoogde risico op trombose bij familieleden wordt onvolledig verklaard door de aanwezigheid van bekende trombofilieën, aangezien het risico op trombose bij eerstegraads familieleden verhoogd is, zelfs als patiënten geen detecteerbaar defect hebben.8,9 In een groot cross-sectioneel onderzoek onder 2830 eerstegraads familieleden van patiënten met VTE hebben we eerder aangetoond dat het risico op VTE bij de eerstegraads familieleden van patiënten met een eerste VTE sterk wordt beïnvloed door de vraag of de VTE al dan niet werd uitgelokt. de leeftijd van de patiënt toen de VTE optrad, en het aantal familieleden dat trombose heeft gehad. Het risico op VTE bij eerstegraads familieleden is ongeveer twee keer zo hoog als het indexgeval een niet-uitgelokte VTE had, vergeleken met een uitgelokte VTE, en is ongeveer drie keer zo hoog als het indexgeval vóór ongeveer 50 jaar VTE had, vergeleken met later in het leven, en minstens tweemaal zo hoog als twee in plaats van één gezinslid VTE heeft gehad. De invloed van deze factoren op het risico op VTE bij eerstegraads familieleden was additief en trad in indexgevallen onafhankelijk van de aanwezigheid van factor V Leiden of het protrombine 20210A-gen op. De onderliggende hypothese is dat patiënten die niet-uitgelokte VTE hebben of op jonge leeftijd vaak niet-gedetecteerde erfelijke trombofilieën hebben en dat deze afwijkingen het risico op trombose bij hun familieleden vergroten. Het aantal jonge vrouwen dat aan het onderzoek deelnam, was echter te laag om te bevestigen of een dergelijk familiaal risico ook verhoogd was als jonge vrouwen aan hormonale blootstelling werden blootgesteld.

In de huidige studie is onze hypothese dat het risico op VTE bij eerstegraads familieleden van jonge vrouwen met VTE met hormonale blootstelling hoger zal zijn dan dat bij eerstegraads familieleden van jonge vrouwen met een vergelijkbare hormonale blootstelling zonder VTE, onafhankelijk van de aanwezigheid of niet van een detecteerbare erfelijke trombofilie.

Methoden

Opzet: Frans multicenter prospectief cross-sectioneel case-control onderzoek waarin de prevalentie van VTE bij eerstegraads familieleden (proefpersonen) van jonge vrouwen met VTE tijdens hormonale blootstelling (propositus) wordt vergeleken met de prevalentie van VTE bij eerstegraads familieleden (proefpersonen) van jonge vrouwen zonder VTE tijdens een vergelijkbare hormonale blootstelling (propositus).

Doelstellingen

• Primaire doelstelling: het aantonen van een verband tussen het risico op VTE bij jonge vrouwen die blootgesteld zijn aan hormonale blootstelling (oestrogeenbevattende pil of zwangerschap) en de aanwezigheid van eerdere VTE bij hun eerstegraads familieleden.

• Secundaire doelstellingen:

  • Om te bepalen of er sprake is van een invloed van een detecteerbare erfelijke lichte trombofilie (factor V Leiden, G20210A protrombine variant) op het risico op VTE bij eerstegraads familieleden
  • Om te bepalen of er sprake is van een invloed van een detecteerbare erfelijke ernstige trombofilie (eiwit-, S- of antitrombinedeficiëntie) op het risico op VTE bij eerstegraads familieleden
  • Om de impact van de klinische kenmerken van VTE bij hun eerstegraads familieleden te bepalen (leeftijd, dood of levend op het moment van opname)
  • Om de impact van de klinische kenmerken van VTE in de propositus (leeftijd, PE versus DVT, ernst van VTE, type hormonale blootstelling) op het risico op VTE bij eerstegraads familieleden te bepalen.

Belangrijkste risicofactor: de aanwezigheid van VTE bij jonge vrouwen die aan hormonale blootstelling worden blootgesteld.

Primaire uitkomstmaat: de aanwezigheid van een eerdere symptomatische VTE bij eerstegraads familieleden.

Definities

• de gevallen zijn eerstegraads familieleden (d.w.z. ouders, broers en zussen, kinderen) van jonge vrouwen die VTE hebben tijdens blootstelling aan hormonen;
• de controlegroepen zijn eerstegraads familieleden (d.w.z. ouders, broers en zussen, kinderen) van jonge vrouwen die geen VTE hebben gehad tijdens een vergelijkbare hormonale blootstelling;
• proefpersonen zijn familieleden in de eerste graad
• propositi zijn jonge vrouwen die aan hormonale blootstelling worden blootgesteld, ongeacht of VTE aanwezig was of niet
• hormonale blootstelling wordt gedefinieerd als blootstelling aan oestrogeenhoudende pillen (aanhoudend of gestopt vanaf minder dan 3 maanden) of zwangerschap of postpartum (in de drie maanden na de bevalling), bij afwezigheid van andere uitlokkende risicofactoren (zoals een operatie, langdurige immobilisatie of trauma van de onderste ledematen in de afgelopen drie maanden, of kanker in de afgelopen 2 jaar)

Studiepopulatie

Geschiktheidscriteria:

- Propositi met objectief bevestigde proximale diepe veneuze trombose (d.w.z. echografie) of longembolie (d.w.z. longscannen) bij vrouwen (18 tot 50 jaar) die aan hormonale blootstelling worden blootgesteld.

Inclusiecriteria

• de gevallen zijn eerstegraads familieleden (d.w.z. ouders, broers en zussen, kinderen) van jonge vrouwen (18 tot 50 jaar) die VTE hebben tijdens blootstelling aan hormonen;
• de controlegroepen zijn eerstegraads familieleden (d.w.z. ouders, broers en zussen, kinderen) van jonge vrouwen (18 tot 50 jaar) die geen VTE hebben gehad tijdens een vergelijkbare hormonale blootstelling;
• de aanvrager is bereid schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen voor deelname aan het onderzoek en om ten minste één van de eerstegraadsverwanten voor het onderzoek te laten benaderen;
• Eerstegraadsverwanten komen in aanmerking als proefpersoon als zij: een biologisch kind, volle broer of zus of biologische ouder van een indexgeval zijn; minimaal 16 jaar oud; en of zij geïnformeerde toestemming hebben gegeven. * Uitsluitingscriteria
• eerstegraads familielid waarbij de propositus tromboprofylaxe had tijdens hormonale blootstelling of VTE had in combinatie met andere provocerende risicofactoren (chirurgie, trauma, langdurige immobilisatie, kanker, zoals hierboven gedefinieerd)
• Over familieleden in de eerste graad kunnen geen gegevens worden verkregen.
• Familielid jonger dan 16 jaar.
• Kwetsbare persoon anders dan minderjarigen van 16 tot en met 18 jaar (onder curatele gesteld persoon, curatorschap)
• Niet aangesloten bij en geen begunstigde van een zorgverzekering. * Eerstegraads familieleden die overleden waren, konden als proefpersonen worden opgenomen, op voorwaarde dat het indexgeval ermee instemde en er informatie over eerdere VTE beschikbaar was.

Indexgevallen zullen prospectief worden ingeschreven in zes universitaire ziekenhuizen in Frankrijk, wanneer bij hen een acute episode van acute symptomatische VTE wordt vastgesteld.

Overeenkomende criteria

De "gevallen" van familieleden van de eerste graad worden gematcht (1:1) met de "controles" van familieleden van de eerste graad via hun propositi-kenmerken op basis van de volgende sleutels:

• leeftijd ±2 jaar
• hormonale blootstelling (zwangerschap of oestrogeenbevattende pil)
• tabak roken
• BMI

Eerdere VTE bij familieleden in de eerste graad

• Met behulp van een eerder beschreven algoritme werden eerstegraads familieleden geclassificeerd als 'hebben VTE gehad' als ze aan een van de volgende twee criteria voldeden. Ten eerste waren er resultaten van diagnostische tests beschikbaar die eerdere diepe veneuze trombose (waaronder trombose beperkt tot de distale diepe aderen) of longembolie documenteerden. Ten tweede hadden zij, naast een voorgeschiedenis van symptomen die op VTE duidden, ten minste één van de volgende kenmerken: i) een voorgeschiedenis van behandeling met antistollingstherapie gedurende ten minste twee maanden zonder andere indicatie; of ii) een huidig ​​echografisch onderzoek waaruit bleek dat de proximale diepe aderen niet volledig samendrukbaar waren of dat er reflux was in een vene poplitea; of iii) huidige symptomen en tekenen die wijzen op het posttrombotische syndroom (gedefinieerd als een score ≥ 5 op de Villalta-schaal).
• Familieleden werden geclassificeerd als “hebben geen VTE gehad” als zij aan alle volgende criteria voldeden: 1) geen bekende of vermoedelijke eerdere diagnose van VTE; en 2) geen onverklaarbare antistolling in het verleden; en 3) momenteel geen symptomen of tekenen had die wijzen op het posttrombotische syndroom (d.w.z. een score <5 had op de Villalta-schaal).
• Familieleden werden geclassificeerd als ‘onzeker voor eerdere VTE’ als ze niet voldeden aan de criteria voor eerdere of geen eerdere VTE.

Factor V Leiden en de protrombine 20210A-genvariant Nadat eerstegraads familieleden de beoordelingen voor eerdere VTE hebben afgerond, zullen hun indexgevallen worden gecategoriseerd als positief voor factor V Leiden of de protrombine 20210A-genvariant, of negatief voor beide. Personeel dat niet op de hoogte is van de familiegeschiedenis van VTE, of van de voorgeschiedenis van VTE van de patiënt, zal deze tests uitvoeren in een centraal laboratorium in Frankrijk.

Ethische commissie:

IRB werd verkregen op 7 juli 2017 (CPP méditerranée Sud V). Het onderzoek zal naar verwachting in september 2017 van start gaan.

Statistieken:

• steekproefomvang: in ons eerdere onderzoek was de prevalentie van eerdere VTE bij eerstegraads familieleden van jonge vrouwen met niet-uitgelokte (geen operatie, geen trauma, geen immobilisatie en geen kanker) VTE die vóór 50 jaar optrad 9,5% vergeleken met de 5,5% waargenomen bij eerstegraads familieleden van jonge vrouwen die vóór 50 jaar VTE hadden met een van deze provocerende risicofactoren. Voor een alfarisico van 5% en een bètarisico van 80% zijn 1000 gevallen van 200 propositi met VTE en 1000 controles van 2000 propositi zonder VTE nodig; rekening houdend met het aandeel van 10% van de eerstegraadsverwanten dat als "onzeker voor VTE" moet worden geclassificeerd, zijn 2200 eerstegraadsverwanten van de 440 propositi vereist.
• De VTE-prevalentie zal worden vergeleken tussen gevallen en controles met behulp van een conditionele logistische regressie in univariate en vervolgens in multivariate analyse. Er zal ook een willekeurige intercept worden geïntroduceerd om rekening te houden met het clustereffect binnen gezinnen (correlatie tussen gezinnen).