Factores de riesgo de tromboembolismo venoso en mujeres durante la exposición hormonal (FIT-H)

Racional

La incidencia anual de tromboembolismo venoso (TEV) es de aproximadamente 1 a 2/1.000 personas-año y la mortalidad es del 10% cuando el TEV se produce como embolia pulmonar. El TEV es una enfermedad multifactorial causada por factores de riesgo hereditarios y adquiridos. Entre estos últimos, la exposición hormonal en mujeres jóvenes (píldoras que contienen estrógenos, embarazo) sigue siendo un problema de salud importante dada la frecuencia de esta afección y el riesgo de 4 a 5 veces mayor de TEV en presencia de dicha exposición. En la práctica, la detección de trombofilia hereditaria a menudo se realiza con el objetivo de identificar a las mujeres jóvenes con mayor riesgo de TEV y evitar las píldoras que contienen estrógenos o reforzar la tromboprofilaxis durante el embarazo. El mayor riesgo de trombosis en familiares no se explica completamente por la presencia de trombofilias conocidas, ya que el riesgo de trombosis en familiares de primer grado aumenta incluso si los pacientes no tienen un defecto detectable.8,9 En un gran estudio transversal que incluyó a 2830 familiares de primer grado de pacientes con TEV, demostramos previamente que el riesgo de TEV en los familiares de primer grado de pacientes con un primer TEV está fuertemente influenciado por si el TEV fue provocado o no. la edad del paciente cuando ocurrió el TEV y el número de familiares que han tenido trombosis. El riesgo de TEV en familiares de primer grado es aproximadamente el doble si el caso índice tuvo un TEV no provocado en comparación con uno provocado, es aproximadamente tres veces mayor si el caso índice tuvo TEV antes de los 50 años aproximadamente en comparación con una etapa posterior de la vida, y al menos el doble si dos miembros de la familia, en lugar de uno, han tenido TEV. La influencia de estos factores sobre el riesgo de TEV en familiares de primer grado fue aditiva y se produjo independientemente de la presencia del factor V Leiden o del gen de protrombina 20210A en los casos índice. La hipótesis subyacente es que los pacientes que tienen TEV no provocado o que son jóvenes a menudo tienen trombofilias hereditarias no detectadas y que estos defectos aumentan el riesgo de trombosis en sus familiares. Sin embargo, el número de mujeres jóvenes incluidas en el estudio fue demasiado bajo para confirmar si dicho riesgo familiar también era elevado si las mujeres jóvenes estaban expuestas a hormonas.

En el presente estudio, nuestra hipótesis es que el riesgo de TEV en familiares de primer grado de mujeres jóvenes con TEV expuestas a hormonas será mayor que el de los familiares de primer grado de mujeres jóvenes con una exposición hormonal similar sin TEV, independientemente de la presencia o no de una trombofilia hereditaria detectable.

Métodos

Diseño: Estudio de casos y controles transversal, prospectivo, multicéntrico, francés, que compara la prevalencia de TEV en familiares (sujetos) de primer grado de mujeres jóvenes con TEV durante la exposición hormonal (propositus) con la prevalencia de TEV en familiares (sujetos) de primer grado de mujeres jóvenes sin TEV durante una exposición hormonal similar (propositus).

Objetivos

• Objetivo principal: demostrar una asociación entre el riesgo de TEV en mujeres jóvenes expuestas a hormonas (píldoras que contienen estrógenos o embarazo) y la presencia de TEV previo en sus familiares de primer grado.

• Objetivos secundarios:

  • Determinar si existe una influencia de una trombofilia menor hereditaria detectable (factor V Leiden, variante de protrombina G20210A) sobre el riesgo de TEV en familiares de primer grado.
  • Determinar si existe una influencia de una trombofilia mayor hereditaria detectable (deficiencia de proteína, S o antitrombina) sobre el riesgo de TEV en familiares de primer grado.
  • Determinar el impacto de las características clínicas del TEV en sus familiares de primer grado (edad, vivos o fallecidos al momento de la inclusión)
  • Determinar el impacto de las características clínicas de TEV en la propuesta (edad, EP frente a TVP, gravedad del TEV, tipo de exposición hormonal) sobre el riesgo de TEV en los familiares de primer grado.

Principal factor de riesgo: la presencia de TEV en mujeres jóvenes sometidas a exposición hormonal.

Resultado primario: presencia de TEV sintomático previo en familiares de primer grado.

Definiciones

• los casos son parientes de primer grado (es decir, padres, hermanos, hijos) de mujeres jóvenes que tienen TEV durante la exposición hormonal;
• los controles son parientes de primer grado (es decir, padres, hermanos, hijos) de mujeres jóvenes que no tuvieron TEV durante una exposición hormonal similar;
• Los sujetos del estudio son familiares de primer grado.
• propositi son mujeres jóvenes expuestas a hormonas, ya sea que la TEV estuviera presente o no
• La exposición hormonal se define por la exposición a pastillas que contienen estrógenos (continua o interrumpida hace menos de 3 meses) o al embarazo o posparto (en los tres meses siguientes al parto), en ausencia de otros factores de riesgo que la provoquen (como cirugía, inmovilización prolongada). o traumatismo de miembros inferiores en los últimos tres meses, o cáncer en los últimos 2 años)

Población de estudio

Criterio de elegibilidad:

- Propositi con trombosis venosa profunda proximal objetivamente confirmada (es decir, ultrasonografía) o embolia pulmonar (es decir, exploración pulmonar) en mujeres (de 18 a 50 años) durante la exposición hormonal.

Criterios de inclusión

• los casos son familiares de primer grado (es decir, padres, hermanos, hijos) de mujeres jóvenes (de 18 a 50 años) que tienen TEV durante la exposición hormonal;
• los controles son parientes de primer grado (es decir, padres, hermanos, hijos) de mujeres jóvenes (de 18 a 50 años) que no tuvieron TEV durante una exposición hormonal similar;
• el proponente está dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio y permitir que al menos uno de sus familiares de primer grado sea contactado para el estudio;
• Los familiares de primer grado son elegibles como sujetos de estudio si son: hijo biológico, hermano o padre biológico de un caso índice; tener al menos 16 años de edad; y si dieron su consentimiento informado. * Criterio de exclusión
• pariente de primer grado donde el proponente tuvo tromboprofilaxis durante la exposición hormonal o tuvo TEV en asociación con otros factores de riesgo que lo provocaron (cirugía, traumatismo, inmovilización prolongada, cáncer, como se definió anteriormente)
• No se puede obtener información sobre familiares de primer grado.
• Familiar menor de 16 años.
• Persona vulnerable distinta de los menores de 16 a 18 años (persona puesta en tutela, curaduría)
• No afiliado ni beneficiario de un plan de seguro médico. * Los familiares de primer grado que habían fallecido podrían incluirse como sujetos de estudio siempre que el caso índice estuviera de acuerdo y estuviera disponible información sobre TEV anterior.

Los casos índice se inscribirán de forma prospectiva en seis hospitales universitarios de Francia cuando se les diagnostique un episodio agudo de TEV sintomático agudo.

Criterios coincidentes

Los "casos" de familiares de primer grado se emparejarán (1:1) con los "controles" de familiares de primer grado a través de sus características propuestas según las siguientes claves:

• edad ±2 años
• exposición hormonal (embarazo o píldora que contiene estrógenos)
• fumar tabaco
• IMC

TEV anterior en familiares de primer grado

• Utilizando un algoritmo descrito anteriormente, los familiares de primer grado se clasificaron como "han tenido TEV" si cumplían cualquiera de los dos criterios siguientes. En primer lugar, estaban disponibles los resultados de las pruebas de diagnóstico que documentaban trombosis venosa profunda previa (incluida la trombosis confinada a las venas profundas distales) o embolia pulmonar. En segundo lugar, tenían, además de antecedentes de síntomas sugestivos de TEV, al menos uno de los siguientes: i) antecedentes de haber sido tratados con terapia anticoagulante durante al menos dos meses sin otra indicación; o ii) un examen de ultrasonido actual que mostró que las venas profundas proximales no eran completamente comprimibles o que había reflujo en una vena poplítea; o iii) síntomas y signos actuales que sugieren el síndrome postrombótico (definido como una puntuación ≥5 en la escala de Villalta).
• Los familiares se clasificaron como "no han tenido TEV" si cumplían con todos los criterios siguientes: 1) ningún diagnóstico previo conocido o sospechado de TEV; y 2) ninguna anticoagulación inexplicable en el pasado; y 3) no tenía actualmente síntomas o signos que sugirieran el síndrome postrombótico (es decir, tenía una puntuación <5 en la escala de Villalta).
• Los familiares se clasificaron como "inseguros de TEV previo" si no cumplían los criterios de TEV previo o ningún TEV previo.

Factor V Leiden y la variante del gen de la protrombina 20210A Después de que los familiares de primer grado hayan completado las evaluaciones de TEV anterior, sus casos índice se clasificarán como positivos para el factor V Leiden o la variante del gen de la protrombina 20210A, o negativos para ambos. El personal que desconozca los antecedentes familiares de TEV o los antecedentes de TEV del sujeto, realizará estos ensayos en un laboratorio central en Francia.

Comité de ética:

El IRB se obtuvo el 7 de julio de 2017 (CPP méditerranée Sud V). Se espera que el estudio comience en septiembre de 2017.

Estadísticas:

• Tamaño de la muestra: en nuestro trabajo anterior, la prevalencia de TEV previo en familiares de primer grado de mujeres jóvenes con TEV no provocado (sin cirugía, sin trauma, sin inmovilización y sin cáncer) que ocurrió antes de los 50 años fue del 9,5% en comparación con el 5,5%. observado en familiares de primer grado de mujeres jóvenes que tuvieron TEV antes de los 50 años con uno de estos factores de riesgo provocadores. Para un riesgo alfa del 5% y un riesgo beta del 80%, se requieren 1000 casos de 200 propuestas con TEV y 1000 controles de 2000 propuestas sin TEV; Teniendo en cuenta la proporción del 10% de familiares de primer grado que deberían clasificarse como "inciertos por TEV", se requieren 2200 familiares de primer grado de 440 propuestas.
• La prevalencia de TEV se comparará entre casos y controles mediante una regresión logística condicional en un análisis univariado y luego multivariado. También se introducirá una intersección aleatoria para tener en cuenta el efecto de agrupamiento dentro de las familias (correlación intrafamiliar).