A BHV-4157 nyílt kísérleti próbaverziója

Bevételi kritériumok:

1. Tájékozott hozzájárulás a. Az alanyoknak (vagy az IRB/IEC által megkövetelt jogilag elfogadható képviselőknek) írásban aláírt, tájékozott beleegyező nyilatkozatot/űrlapokat kell benyújtaniuk (IRB/EC-specifikus) a protokoll által előírt eljárások megkezdése előtt.
2. Kor és nem a. Férfi és női járóbeteg alanyok 18 és 75 év között, beleértve

3. Célpopulációk

   a. Azok az alanyok, akiknél (1) specifikus örökletes ataxia ismert vagy gyanítható: SCA3/szédülés-túlsúlyban vagy SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, akik már több mint 8 hete szedik a Riluzolt; (2) nem genetikai tiszta cerebelláris ataxia; (3) MSA-C: i. Az SCA alanyoknak meg kell erősíteniük a genotípusos diagnózist egy CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumból vagy olyan családtagból, akinél ilyen vizsgálatot végeztek.

   ii. Alternatív megoldásként az alanyoknak hajlandónak kell lenniük genetikai tesztelésre egy CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumban, ha korábban nem végeztek vizsgálatot a vizsgálati alanyon, és az eredmények másolata nem áll rendelkezésre ellenőrzés céljából.

   b. 8 méteres mozgás segítség nélkül (botok és egyéb eszközök megengedettek); c. A vizsgáló a kórelőzmény, a fizikális vizsgálat, a kórlapban elérhető laboratóriumi vizsgálati eredmények és az orvosi nyilvántartásban elérhető elektrokardiogram vizsgálat alapján megállapította, hogy a vizsgálatot végző orvosilag stabil az alapvonalon. Az alanyoknak fizikailag képesnek kell lenniük arra, hogy a tervezettnek megfelelően teljesítsék a próbát; d. Minimum 6 év oktatás; e. Az alanyoknak megfelelő hallással, látással és nyelvtudással kell rendelkezniük ahhoz, hogy a jegyzőkönyvben meghatározott interjúkat lehessen végezni; f. Az alanyoknak képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék az előírt adagolási rendeket és eljárásokat, és betartsák azokat; jelentés a rendszeresen tervezett irodai látogatásokról; és megbízhatóan kommunikáljon a vizsgálati személyzettel a nemkívánatos eseményekről és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekről; g. A fogamzóképes nőknek (WOCBP) és a férfiaknak elfogadható fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a terhesség elkerülése érdekében a vizsgálat teljes ideje alatt és a vizsgálati készítmény utolsó adagját követő 30 napig oly módon, hogy a terhesség kockázata minimális legyen. A BHV-4157 orális fogamzásgátlókkal való kölcsönhatásának meghatározásához szükséges gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat a mai napig nem végezték el. Ezért nem lehet meghatározni az orális fogamzásgátlók hatásosságát a WOCBP hatékony fogamzásgátló módszereként, akik részt vesznek ebben a vizsgálatban. Ezért tilos az orális ösztrogén és progesztin hormonális fogamzásgátlók egyedüli fogamzásgátlási módszereként. Minden WOCBP-nek két fogamzásgátlási módszert kell alkalmaznia a vizsgálat időtartama alatt (pl. az első kezeléstől a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig). A két módszernek tartalmaznia kell egy barrier módszert (pl. óvszer spermicid géllel, méhen belüli eszközök, méhnyak sapka stb.) és egy másik módszer. A másik módszer magában foglalhatja az orális fogamzásgátlókat vagy más barrier módszert.

   h. A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor és negatív vizelet terhességi teszttel az adagolást követő 72 órán belül.

   én. Az SCA alanyok (SCA3/szédülés domináns; SCA1, 2, 3, 6 a Riluzole-kezelésben több mint 8 hétig) nem korlátozódnak a szűrés felvételi kritériumaira, a SARA pontszám ≥ 8 vagy pontszám ≥ 2 a járás alszakaszában.

   j. A nem genetikailag tiszta kisagyi és MSA-C alanyok a SARA járás alszakaszában a SARA-pontszám ≥8 vagy a ≥ 2-es szűrési kritériumokra korlátozódnak.

   Kizárási kritériumok:

1. Megcélzott betegségek kivételei

   a. A felvételi kritériumokban meghatározott örökletes ataxiák egyikétől eltérő bármely olyan egészségügyi állapot, amely túlnyomórészt megmagyarázhatja vagy jelentősen hozzájárulhat az alanyok ataxia tüneteihez (például alkoholizmus, vitaminhiány, sclerosis multiplex, érbetegség, daganatok, paraneoplasztikus betegség, fej sérülés, idiopátiás késői ataxia, multiszisztémás atrófia), vagy amelyek megzavarhatják az ataxia tüneteinek értékelését (például szélütés, ízületi gyulladás); b. MMSE pontszám < 24; c. Prominens görcsösségben vagy disztóniában szenvedő alanyok, akik megfelelnek az alábbi kritériumok valamelyikének: i. A vizsgáló véleménye szerint ez veszélyezteti a SARA eszköz azon képességét, hogy felmérje a mögöttes ataxia súlyosságát; vagy ii. Az INAS műszeren a szűrés során mérsékelt vagy súlyos dystonia (5-ből legalább 3) vagy spaszticitás (3-ból 2) vagy merevség (3-ból legalább 2) pontszámokkal társul d. SARA összpontszám > 30 pont a szűréskor; e. Előfordulhat, hogy az alanyok nem kezdték el a fizikai vagy foglalkozási terápiát a szűrést követő egy hónapon belül, és várhatóan nem kezdik meg a terápiát a kezdeti 12 hetes kezelési szakaszban. A folyamatban lévő foglalkozási vagy fizikoterápiás kezelésben részesülő alanyok folytathatják mindaddig, amíg az intenzitás változatlan marad a szűrést megelőző két hónaphoz képest a randomizációs időszak alatt.

2. Orvostörténeti kizárások

   a. A stroke klinikai története. Megjegyzés: Azok az alanyok, akiknek a kórelőzményében átmeneti ischaemiás roham (TIA) szerepelt, besorolhatók, ha az legalább 3 hónappal a szűrés előtt történt, és az alany megfelelő kezelést ír elő [pl. thrombocyta-aggregáció-gátlók]; b. Immunkompromittált alanyok. Megjegyzés: A szisztémás immunszuppresszív szert szedő alanyok akkor léphetnek be a kezelési fázisba, ha stabil dózist szednek, nincs klinikailag jelentős immunszuppressziójuk, és fehérvérszámuk (WBC) a normál határokon belül van; c. Aktív májbetegség vagy olyan gyógyszerekkel szembeni máj intolerancia anamnézisében, amely a vizsgáló megítélése szerint orvosilag jelentős; d. Orvosilag jelentős gyomor-bélrendszeri (GI) betegségek anamnézisében, beleértve: i. Aktív peptikus fekély vagy gyomor-bélrendszeri vérzés aktuális diagnózisa az elmúlt 6 hónapban és/vagy krónikus gyulladásos bélbetegség a szűréskor; ii. bármely olyan gyomor-bélrendszeri műtét előzménye, amely befolyásolja a vizsgált gyógyszer felszívódását; iii. Krónikus vagy gyakori híg széklet epizódok; bélmozgások; e. B12-vitamin- vagy foláthiány Megjegyzés: A B12-hiányban szenvedő alanyok akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha a randomizálás előtt legalább 3 hónapig stabil B12-vitamin-pótlást kapnak, és B12-szintjük a randomizálás előtti normál határokon belül van; f. Hematológiai vagy szolid rosszindulatú daganat diagnózisa a szűrést megelőző 5 éven belül. (Megjegyzés: Azok az alanyok, akiknek kórtörténetében lokalizált bőrrák, bazálissejtes vagy laphámsejtes karcinóma szerepel, be lehet vonni a vizsgálatba, amennyiben a randomizálás előtt rákmentesek. Azok a más lokalizált (metasztatikus terjedés nélküli) rákos megbetegedések, akik a kiindulási állapot előtt több mint 2 évvel befejezték a kezelést, jelenleg nem részesülnek kezelésben és remisszióban voltak, csak akkor vehetők fel, ha a vizsgáló véleménye szerint nem várható kiújulás vagy további rákkezelés a vizsgálati időszak alatt. Antihormonális terápia (pl. tamoxifen) megengedett, ha az alany rákja remisszióban van, és az alany fenntartó terápiában részesül a kiújulás kockázatának csökkentése érdekében; g. Bármilyen instabil szív- és érrendszeri (beleértve az ellenőrizetlen magas vérnyomást is), tüdő-, gasztrointesztinális vagy májbetegség 30 nappal a szűrés előtt; h. Végstádiumú szív- és érrendszeri betegség (pl. pangásos szívelégtelenség, New York Heart Association/CHF NYHA III. vagy IV. osztály vagy instabil angina); én. skizofrénia vagy bipoláris zavar miatt kezelték, vagy élete során diagnosztizálták; j. Aktív major depressziós epizód az elmúlt 6 hónapban. Megjegyzés: A nem triciklusos, nem monoamin-oxidáz inhibitor (MAOI) antidepresszáns gyógyszer (pl. szerotonin újrafelvétel-gátló, bupropion) stabil fenntartó dózisát szedő, remissziós tünetekkel rendelkező alanyok jogosultak lehetnek; k. Neurosifilisz anamnézisében (amit a pozitív gyors plazma reagin [RPR] teszt és a pozitív megerősítő teszt jelez); l. 12 hónapon belüli kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés anamnézisében a DSM-IV-TR-TR kritériumok szerint; m. Bármely olyan orvosi, neurológiai vagy pszichológiai állapot kórtörténete vagy bizonyítéka, amely a vizsgálati alanyot jelentős nemkívánatos esemény indokolatlan kockázatának teszi ki, vagy megzavarná a biztonságosság és a hatékonyság értékelését a vizsgálat során, a vizsgáló klinikai megítélése szerint; n. Krónikus tüdőbetegség vagy krónikus tüdőtünetek anamnézisében

3. Fizikai és laboratóriumi vizsgálati eredmények

   a. Nem kontrollált magas vérnyomás a szűréskor (pl. ismételt diasztolés mérés ≥ 96 Hgmm); b. Azok a személyek, akiknek anamnézisében hypothyreosis szerepel, részt vehetnek a vizsgálatban, feltéve, hogy euthyreoid állapotában stabil pajzsmirigypótló kezelésben részesülnek legalább 3 hónapig a kiindulási állapot előtt, és a terápia várhatóan stabil marad a vizsgálat során; c. Májvizsgálati eltérések a szűréskor: i. aszpartát aminotranszferáz (AST), alanin aminotranszferáz (ALT) vagy GGT a normálérték felső határának kétszerese; vagy ii. Az összbilirubin > a normálérték felső határának (ULN) kétszerese; d. Ha cukorbeteg, HbA1C > 7,5% a szűrést követő 3 hónapon belül; e. Patológiás veselelet a szűréskor, amelyet a következő kritériumok valamelyikének megléte határoz meg a szűrést követő 3 hónapon belül: i. Becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) az újra kifejezett, rövidített (négy változós) Diéta módosítása vesebetegségben (MDRD) szerint. Vizsgálati egyenlet < 30 ml/perc/ 1,73 m2; Az MDRD becslését a következőképpen számítjuk ki: eGFR (mL/perc/1,73 m2) = 175 x (standardizált Scr)-1,154 x (Kor)-0,203 x (0,742, ha nő) x (1,212, ha fekete). [Scr: Standardizált szérum kreatinin] ii. A vizelet mennyiségi fehérje/kreatinin aránya nagyobb, mint 0,2. Ez a vizsgálat megismételhető, ha klinikailag indokolt. Húgyúti fertőzés (UTI) esetén a teszt megismételhető, miután a húgyúti fertőzés megszűnt; f. Hematológiai eltérések a szűrést követő 3 hónapon belül: i. Hemoglobin < 10 g/dl; vagy ii. WBC < 3,0 x 103/mm3; vagy iii. Thrombocytaszám < 100 000/mm3; g. A QTc (Bazett-féle) és QTc (Fridericia) intervallum > 480 msec a szűrést követő 3 hónapon belül, és ismételt méréssel, ellenőrizetlen aritmiával vagy gyakori korai kamrai kontrakcióval (PVC) (> 5/perc) vagy Mobitz II típusú második vagy harmadik fokú atrioventricularis ( AV) akut vagy szubakut miokardiális infarktus vagy ischaemia blokkja vagy bizonyítéka. [Megjegyzés: MRI-kompatibilis pacemakerrel vagy köteg elágazás blokáddal (BBB) ​​és 480 msec alatti ingerelt QTc-vel (Fridericia) és stabil szívstátuszú alanyok kardiológiai konzultációt követően vehetők fel. A konzultáló kardiológusnak meg kell állapítania, hogy az alany kardiális állapota stabil, és nem jelent kockázatot a vizsgálatban való részvételre.]

4. Tiltott kezelések és/vagy terápiák

   1. Az anamnézisben, hogy bármilyen okból nem tolerálta a riluzol-kezelést
   2. Riluzol-kezelés a szűrést megelőző 30 napon és/vagy a vizsgálat alatt; [az SCA alanyok váltócsoportjának kivételével].
   3. A riluzol-kezelés előzetes, legalább 8 hetes vizsgálata; [az SCA alanyok váltócsoportjának kivételével].
   4. A klórzoxazon használata tilos 30 nappal a szűrés előtt és a vizsgálat alatt;
   5. Az aminopiridin használata tilos 30 nappal a szűrés előtt és a vizsgálat alatt;
   6. Tilos a triciklusos antidepresszánsok és a mono-amin-oxidáz (MAO) gátlók használata a szűrés előtt 30 nappal és a vizsgálat alatt;
   7. Az Alzheimer-kór (AD) kezelésére jóváhagyott bármely kezelés alkalmazása. Az alanyoknak mentesnek kell lenniük az ilyen gyógyszerektől (donepezil, galantamin, rivasztigmin és memantin) a kiindulási állapot előtt legalább 3 hónapig, és nem tervezik ilyen gyógyszerek szedését a vizsgálat során; vagy az alanyoknak stabil dózisban kell ezeket a gyógyszereket szedniük legalább 3 hónapig a kiindulási vizit előtt;
   8. A memantin használata tilos 30 nappal a szűrés előtt és a vizsgálat alatt;
   9. Új szorongásoldó vagy altató gyógyszer, amelyet nem vettek be stabil dózisban a szűrést megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A diagnosztikai vizsgálatok (pl. MRI) előtti alacsony dózisú szorongásoldó előgyógyszerek, valamint prn (szükség szerint) szedett altatók megengedettek;
   10. A krónikus NSAID-használatot (pl. naproxen, acetilszalicilsav, ibuprofen) protonpumpa-gátlókkal kell kezelni, hacsak klinikailag másként nem tiltják;
   11. Orvosi marihuána használata a kiindulási látogatást követő 30 napon belül (és az alanyoktól elvárják, hogy tartózkodjanak a használattól a vizsgálat időtartama alatt).