Otwarta próba pilotażowa BHV-4157

Kryteria przyjęcia:

1. Świadoma zgoda Podmioty (lub prawnie akceptowalny przedstawiciel zgodnie z wymaganiami IRB/IEC) muszą dostarczyć pisemny, podpisany formularz/formularze świadomej zgody (specyficzne dla IRB/EC) przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur wymaganych przez protokół.
2. Wiek i płeć Pacjenci ambulatoryjni płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 75 lat włącznie

3. Populacje docelowe

   a. Pacjenci z (1) rozpoznaniem lub podejrzeniem określonej dziedzicznej ataksji: SCA3/z przewagą zawrotów głowy lub SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, przyjmujący już Riluzol przez ponad 8 tygodni; (2) niegenetyczna czysta ataksja móżdżkowa; (3) MSA-C: Pacjenci z SCA powinni mieć potwierdzone rozpoznanie genotypowe z laboratorium certyfikowanego przez CLIA lub członka rodziny, który miał takie badanie.

   II. Alternatywnie, osoby badane muszą wyrazić chęć poddania się testom genetycznym z laboratorium certyfikowanego przez CLIA, jeśli badania nie zostały wcześniej przeprowadzone na badanym obiekcie, a kopia wyników nie jest dostępna do weryfikacji.

   b. Zdolność do samodzielnego poruszania się na odległość 8 metrów (dozwolone laski i inne urządzenia); c. Badacz ustalił, że stan wyjściowy jest stabilny na podstawie wywiadu lekarskiego, badania fizykalnego, wyników badań laboratoryjnych dostępnych w dokumentacji medycznej oraz badania elektrokardiogramu dostępnego w dokumentacji medycznej. Uczestnicy muszą być zdolni fizycznie i oczekuje się, że ukończą badanie zgodnie z planem; d. Minimum 6 lat nauki; mi. Osoby badane muszą mieć odpowiedni słuch, wzrok i umiejętności językowe, aby przeprowadzić wywiady zgodnie z protokołem; f. Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i wyrazić zgodę na przestrzeganie przepisanych schematów dawkowania i procedur; zgłaszać się na regularnie zaplanowane wizyty w gabinecie; i rzetelnie komunikować się z personelem badawczym w sprawie zdarzeń niepożądanych i leków towarzyszących; g. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą stosować akceptowalną metodę antykoncepcji, aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie badania i do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu w sposób minimalizujący ryzyko zajścia w ciążę. Dotychczas nie przeprowadzono wymaganych badań interakcji lekowych w celu określenia interakcji BHV-4157 z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Nie jest zatem możliwe określenie skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych jako skutecznej metody antykoncepcji dla WOCBP biorących udział w tym badaniu. Doustne hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen i progestagen jako jedyna metoda antykoncepcji są zatem zabronione. Wymagane jest, aby wszystkie WOCBP stosowały dwie metody antykoncepcji na czas trwania badania (tj. począwszy od pierwszego leczenia do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku). Dwie metody powinny obejmować jedną metodę mechaniczną (np. prezerwatywa z żelem plemnikobójczym, wkładki wewnątrzmaciczne, kapturek naszyjkowy itp.) i jeszcze jedna metoda. Inna metoda może obejmować doustne środki antykoncepcyjne lub inną metodę mechaniczną.

   h. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego oraz ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin od przyjęcia dawki.

   ja. Pacjenci z NZK (SCA3/z przewagą zawrotów głowy; SCA1, 2, 3, 6 na riluzolu przez ponad 8 tygodni) nie będą ograniczeni do kryteriów włączenia do badań przesiewowych, wynik SARA ≥ 8 lub wynik ≥ 2 w podsekcji chodu SARA.

   j. Pacjenci z niegenetycznym czystym móżdżkiem i MSA-C będą ograniczeni do kryteriów włączenia do badań przesiewowych, wynik SARA ≥8 lub wynik ≥ 2 w podsekcji chodu SARA.

   Kryteria wyłączenia:

1. Wyjątki choroby docelowej

   a. Dowolny stan chorobowy inny niż jedna z dziedzicznych ataksji określonych w kryteriach włączenia, który może w przeważającej mierze wyjaśniać lub znacząco przyczyniać się do objawów ataksji u pacjentów (na przykład alkoholizm, niedobory witamin, stwardnienie rozsiane, choroby naczyniowe, guzy, choroby paranowotworowe, uraz, idiopatyczna ataksja o późnym początku, zanik wielonarządowy) lub które mogą zakłócać ocenę objawów ataksji (na przykład udar, zapalenie stawów); b. wynik MMSE < 24; c. Pacjenci z wyraźną spastycznością lub dystonią, którzy spełniają jedno z poniższych kryteriów: W opinii badacza wpłynie to negatywnie na zdolność instrumentu SARA do oceny nasilenia podstawowej ataksji; lub, ii. są powiązane na instrumencie INAS podczas badań przesiewowych z umiarkowanymi lub ciężkimi wynikami w zakresie dystonii (co najmniej 3 z 5 pozycji) lub spastyczności (co najmniej 2 z 3 pozycji) lub sztywności (co najmniej 2 z 3 pozycji) d. całkowity wynik SARA > 30 punktów w badaniu przesiewowym; mi. Pacjenci mogli nie rozpocząć terapii fizycznej lub terapii zajęciowej w ciągu jednego miesiąca od badania przesiewowego i nie oczekuje się, że rozpoczną taką terapię podczas początkowej 12-tygodniowej fazy leczenia. Pacjenci z trwającą terapią zajęciową lub fizjoterapeutą mogą być kontynuowani, o ile intensywność pozostaje niezmieniona od dwóch miesięcy przed badaniem przesiewowym przez cały okres randomizacji.

2. Wykluczenia historii medycznej

   a. Historia kliniczna udaru. Uwaga: pacjenci z przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) w wywiadzie mogą zostać włączeni, jeśli wystąpił on co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym, a pacjentowi przepisano odpowiednie leczenie [np. inhibitory agregacji płytek krwi]; b. Osoby z obniżoną odpornością. Uwaga: pacjenci przyjmujący ogólnoustrojowy środek immunosupresyjny mogą wejść do fazy leczenia, jeśli przyjmują stabilną dawkę, nie mają istotnej klinicznie immunosupresji i mają liczbę białych krwinek (WBC) w granicach normy; c. Czynna choroba wątroby lub nietolerancja leków w wątrobie w wywiadzie, która w ocenie badacza ma znaczenie medyczne; d. Historia medycznie istotnych chorób żołądkowo-jelitowych (GI), w tym: Aktualne rozpoznanie czynnej choroby wrzodowej lub krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy i/lub przewlekłej choroby zapalnej jelit podczas badania przesiewowego; II. Historia wszelkich operacji przewodu pokarmowego, które mają wpływ na wchłanianie badanego leku; iii. Przewlekłe lub częste epizody luźnych stolców; wypróżnienia; mi. Niedobór witaminy B12 lub kwasu foliowego Uwaga: Pacjenci z niedoborem witaminy B12 mogą uczestniczyć w badaniu, jeśli otrzymują stabilną substytucję witaminy B12 przez co najmniej 3 miesiące przed randomizacją, a ich poziom witaminy B12 mieści się w normalnych granicach przed randomizacją; f. Rozpoznanie hematologiczne lub litego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym. (Uwaga: osoby z historią zlokalizowanego raka skóry, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego mogą zostać włączone do badania, o ile przed randomizacją nie mają raka. Pacjenci z innymi zlokalizowanymi nowotworami (bez przerzutów), którzy wcześniej zakończyli cykl leczenia ponad 2 lata przed punktem wyjściowym, nie są obecnie leczeni i byli w stanie remisji, mogą zostać włączeni do badania tylko wtedy, gdy w opinii badacza istnieją nie oczekuje się nawrotu lub dalszego leczenia raka w okresie objętym badaniem. Terapia antyhormonalna (np. tamoksyfen) jest dozwolona, ​​jeśli rak osobnika jest w remisji, a osobnik jest na terapii podtrzymującej w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu; g. Jakakolwiek niestabilna choroba sercowo-naczyniowa (w tym niekontrolowane nadciśnienie), choroba płuc, przewodu pokarmowego lub wątroby na 30 dni przed badaniem przesiewowym; h. Schyłkowa choroba sercowo-naczyniowa (np. zastoinowa niewydolność serca wg New York Heart Association/CHF NYHA klasa III lub IV lub niestabilna dławica piersiowa); ja. leczony lub miał zdiagnozowaną przez całe życie schizofrenię lub chorobę afektywną dwubiegunową; j. Aktywny epizod dużej depresji w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Uwaga: Pacjenci otrzymujący stabilną dawkę podtrzymującą nietrójpierścieniowego leku przeciwdepresyjnego niebędącego monoaminooksydazą (MAOI) (np. inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, bupropion) z objawami w fazie remisji mogą się kwalifikować; k. Historia kiły układu nerwowego (na co wskazuje dodatni wynik szybkiego testu reaginowego w osoczu [RPR] i pozytywny test potwierdzający); l. Historia nadużywania narkotyków lub alkoholu w ciągu 12 miesięcy zgodnie z kryteriami DSM-IV-TR-TR; m. Historia lub dowód jakiegokolwiek stanu medycznego, neurologicznego lub psychologicznego, który naraziłby uczestnika na nadmierne ryzyko wystąpienia istotnego zdarzenia niepożądanego lub zakłóciłby ocenę bezpieczeństwa i skuteczności w trakcie badania, zgodnie z oceną kliniczną badacza; n. Historia przewlekłej choroby płuc lub przewlekłych objawów płucnych

3. Wyniki testów fizycznych i laboratoryjnych

   a. Niekontrolowane nadciśnienie w badaniu przesiewowym (np. powtarzane pomiary ciśnienia rozkurczowego ≥ 96 mmHg); b. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy w wywiadzie mogą uczestniczyć w badaniu, pod warunkiem, że są w eutyreozie i otrzymują stabilną terapię zastępczą tarczycy przez co najmniej 3 miesiące przed punktem wyjściowym i oczekuje się, że terapia pozostanie stabilna w trakcie badania; c. Nieprawidłowości w wynikach badań wątrobowych podczas badania przesiewowego: i. Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) lub GGT > 2-krotność górnej granicy normy; lub II. bilirubina całkowita > 2-krotność górnej granicy normy (GGN); d. W przypadku cukrzycy HbA1C > 7,5% w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego; mi. Patologiczne zmiany w nerkach podczas badania przesiewowego określone przez obecność jednego z poniższych kryteriów w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego: Oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) zgodnie z ponownie wyrażoną skróconą (czterostopniową) modyfikacją diety w chorobie nerek (MDRD) Równanie badania < 30 ml/min/ 1,73 m2; Oszacowanie MDRD oblicza się w następujący sposób: eGFR (ml/min/1,73m2) = 175 x (standaryzowany Scr)-1,154 x (wiek) -0,203 x (0,742 w przypadku kobiet) x (1,212 w przypadku czarnych). [Scr: standaryzowana kreatynina w surowicy] ii. Ilościowy stosunek białka do kreatyniny w moczu większy niż 0,2. Ten test można powtórzyć, jeśli istnieją wskazania kliniczne. W przypadku zakażenia dróg moczowych (ZUM) badanie można powtórzyć po ustąpieniu ZUM; f. Nieprawidłowości hematologiczne w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego: Hemoglobina < 10 g/dl; lub II. WBC < 3,0 x 103/mm3; lub iii. liczba płytek krwi < 100 000/mm3; g. Odstęp QTc (Bazetta) i QTc (Fridericia) > 480 ms w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego i potwierdzony powtórnym pomiarem lub niekontrolowaną arytmią lub częstymi przedwczesnymi skurczami komorowymi (PVC) (> 5/min) lub przedsionkowo-komorowym drugiego lub trzeciego stopnia typu Mobitz II ( blok AV) lub dowód ostrego lub podostrego zawału mięśnia sercowego lub niedokrwienia. [Uwaga: Pacjenci z rozrusznikami serca kompatybilnymi z MRI lub blokiem odnogi pęczka Hisa (BBB) ​​i stymulowanym odstępem QTc (Fridericia) < 480 ms oraz stabilnym stanem serca mogą zostać włączeni po konsultacji kardiologicznej. Konsultujący kardiolog musi stwierdzić, że stan kardiologiczny badanego jest stabilny i nie stwarza zagrożenia dla udziału w badaniu.]

4. Zabronione zabiegi i/lub terapie

   1. Historia nietolerancji leczenia riluzolem z jakiegokolwiek powodu
   2. Leczenie riluzolem w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym i/lub w trakcie badania; [z wyjątkiem zmiany grupy pacjentów z SCA].
   3. Wcześniejsza próba leczenia riluzolem trwająca co najmniej 8 tygodni; [z wyjątkiem zmiany grupy pacjentów z SCA].
   4. Stosowanie chlorzoksazonu jest zabronione na 30 dni przed badaniem przesiewowym iw trakcie badania;
   5. Stosowanie aminopirydyny jest zabronione na 30 dni przed badaniem przesiewowym iw trakcie badania;
   6. Stosowanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) jest zabronione na 30 dni przed badaniem przesiewowym iw trakcie badania;
   7. Stosowanie wszelkich zatwierdzonych metod leczenia choroby Alzheimera (AD). Uczestnicy powinni być wolni od takich leków (donepezylu, galantaminy, rywastygminy i memantyny) przez co najmniej 3 miesiące przed punktem wyjściowym i nie planować rozpoczęcia przyjmowania takich leków podczas badania; lub pacjenci powinni przyjmować stałe dawki tych leków przez co najmniej 3 miesiące przed wizytą wyjściową;
   8. Stosowanie memantyny jest zabronione na 30 dni przed badaniem przesiewowym iw trakcie badania;
   9. Nowy lek przeciwlękowy lub nasenny nieprzyjmowany w stałej dawce w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym. Uwaga: Premedykacje przeciwlękowe w małej dawce przed badaniem diagnostycznym (np. MRI) oraz leki nasenne przyjmowane w razie potrzeby są dozwolone;
   10. Przewlekłe stosowanie NLPZ (np. naproksenu, kwasu acetylosalicylowego, ibuprofenu) powinno być leczone inhibitorami pompy protonowej, o ile nie jest to klinicznie zabronione;
   11. Używanie medycznej marihuany w ciągu 30 dni od wizyty wyjściowej (oczekuje się, że osoby badane powstrzymają się od używania w okresie badania).