Åpen pilotforsøk av BHV-4157

Inklusjonskriterier:

1. Informert samtykke a. Emner (eller juridisk akseptabel representant som kreves av IRB/IEC) må gi et skriftlig signert skjema/skjemaer for informert samtykke (IRB/EC-spesifikt) før initiering av prosedyrer som kreves av protokollen.
2. Alder og kjønn a. Mannlige og kvinnelige polikliniske forsøkspersoner i alderen 18 - 75 år inklusive

3. Målpopulasjoner

   en. Personer med (1) en kjent eller mistenkt diagnose av en spesifikk arvelig ataksi: SCA3/svimmelhetsdominerende eller SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, som allerede har tatt Riluzole i mer enn 8 uker; (2) ikke-genetisk ren cerebellar ataksi; (3) MSA-C: i. SCA-personer bør ha bekreftet genotypisk diagnose fra et CLIA-sertifisert laboratorium eller et familiemedlem som har gjennomgått slik testing.

   ii. Alternativt må forsøkspersonene være villige til å gjennomgå genetisk testing fra et CLIA-sertifisert laboratorium hvis testing ikke tidligere er utført på studieobjektet og en kopi av resultatene ikke er tilgjengelig for verifisering.

   b. Evne til å bevege seg 8 meter uten hjelp (stokker og andre enheter tillatt); c. Bestemt av etterforskeren å være medisinsk stabil ved baseline, vurdert av sykehistorie, fysisk undersøkelse, laboratorietestresultater tilgjengelig i medisinsk journal og elektrokardiogramtesting tilgjengelig i medisinsk journal. Forsøkspersonene må være fysisk i stand til og forventes å fullføre forsøket som planlagt; d. Minimum 6 års utdanning; e. Forsøkspersonene må ha tilstrekkelige hørsels-, syn- og språkkunnskaper for å utføre intervjuer som spesifisert i protokollen; f. Forsøkspersonene må være i stand til å forstå og godta å følge de foreskrevne doseringsregimene og prosedyrene; rapportere for regelmessig planlagte kontorbesøk; og pålitelig kommunisere med studiepersonell om uønskede hendelser og samtidige medisiner; g. Kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn må bruke en akseptabel prevensjonsmetode for å unngå graviditet gjennom hele studien og i opptil 30 dager etter siste dose av undersøkelsesproduktet på en slik måte at risikoen for graviditet minimeres. De nødvendige legemiddelinteraksjonsstudiene for å bestemme interaksjonen mellom BHV-4157 og orale prevensjonsmidler har ikke blitt utført til dags dato. Det er derfor ikke mulig å bestemme effekten av orale prevensjonsmidler som en effektiv prevensjonsmetode for WOCBP som deltok i denne studien. Orale østrogen- og progestin-hormonelle prevensjonsmidler som eneste prevensjonsmetode er derfor forbudt. Det kreves at alle WOCBP bruker to prevensjonsmetoder i løpet av studien (dvs. begynner ved første behandling til 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet). De to metodene bør inkludere én barrieremetode (f.eks. kondom med sæddrepende gel, intrauterine enheter, cervical cap etc.) og en annen metode. Den andre metoden kan inkludere orale prevensjonsmidler eller en annen barrieremetode.

   h. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest innen 72 timer etter dosering.

   Jeg. SCA-individer (SCA3/svimmelhet dominerende; SCA1, 2, 3, 6 på Riluzole i mer enn 8 uker) vil ikke være begrenset til inklusjonskriterier for screening SARA-score ≥8 eller skår på ≥ 2 for gangart underseksjonen av SARA.

   j. Ikke-genetiske rene cerebellare og MSA-C-personer vil være begrenset til inklusjonskriterier for screening SARA-score ≥8 eller skåre på ≥ 2 på gangart underseksjonen av SARA.

   Ekskluderingskriterier:

1. Unntak for målsykdom

   en. Enhver medisinsk tilstand bortsett fra en av de arvelige ataksiene som er spesifisert i inklusjonskriteriene som hovedsakelig kan forklare eller bidra vesentlig til forsøkspersonens symptomer på ataksi (for eksempel alkoholisme, vitaminmangel, multippel sklerose, vaskulær sykdom, svulster, paraneoplastisk sykdom, hode skade, idiopatisk sent innsettende ataksi, multisystematrofi) eller som kan forvirre vurdering av ataksisymptomer (for eksempel slag, leddgikt); b. MMSE-score < 24; c. Personer med fremtredende spastisitet eller dystoni som oppfyller ett av følgende kriterier: i. Etter etterforskerens mening vil kompromittere evnen til SARA-instrumentet til å vurdere underliggende ataksi alvorlighetsgrad; eller, ii. Er assosiert på INAS-instrumentet ved screening med moderat eller alvorlig skår på dystoni (minst 3 av 5 elementer) eller spastisitet (minst 2 av 3 elementer) eller rigiditet (minst 2 av 3 elementer) d. SARA totalscore på > 30 poeng ved screening; e. Pasienter kan ikke ha startet fysio- eller ergoterapi innen en måned etter screening og forventes ikke å starte slik terapi i løpet av den første 12 ukers behandlingsfasen. Personer med pågående ergo- eller fysioterapi kan tillates å fortsette så lenge intensiteten forblir uendret fra to måneder før screening gjennom randomiseringsperioden.

2. Utelukkelser fra medisinsk historie

   en. Klinisk historie med hjerneslag. Merk: Personer med en historie med forbigående iskemisk angrep (TIA) kan bli registrert, hvis det skjedde minst 3 måneder før screening og pasienten får foreskrevet passende behandling [f.eks. blodplateaggregasjonshemmere]; b. Immunkompromitterte personer. Merk: Personer som tar et systemisk immunsuppressivt middel kan gå inn i behandlingsfasen hvis de har en stabil dose, ikke har noen klinisk relevant immunsuppresjon og har en hvit blodtelling (WBC) innenfor normale grenser; c. Aktiv leversykdom eller en historie med leverintoleranse overfor medisiner som etter etterforskerens vurdering er medisinsk signifikant; d. Anamnese med medisinsk signifikante gastrointestinale (GI) sykdommer, inkludert: i. En nåværende diagnose av aktiv, peptisk sårdannelse eller gastrointestinal blødning i løpet av de siste 6 månedene og/eller kronisk inflammatorisk tarmsykdom ved screening; ii. En historie med enhver gastrointestinal kirurgi som påvirker absorpsjonen av studiemedikamentet; iii. Kroniske eller hyppige episoder med løs avføring; tarmbevegelser; e. Vitamin B12- eller folatmangel Merk: Personer med B12-mangel kan delta i studien hvis de er på stabil vitamin B12-erstatning i minst 3 måneder før randomisering og deres B12-nivåer er innenfor normale grenser før randomisering; f. Hematologisk eller solid malignitetsdiagnose innen 5 år før screening. (Merk: Personer med en historie med lokalisert hudkreft, basalcelle- eller plateepitelkarsinom kan bli registrert i studien så lenge de er kreftfrie før randomisering. Pasienter med andre lokaliserte kreftformer (uten metastatisk spredning) som tidligere har fullført behandlingsforløpet mer enn 2 år før baseline, mottar for øyeblikket ikke behandling og har vært i remisjon, kan bare innskrives dersom etterforskeren mener det er ingen forventning om tilbakefall eller videre kreftbehandling i løpet av studieperioden. Antihormonbehandling (f.eks. tamoxifen) er tillatt hvis pasientens kreft er i remisjon og pasienten er på vedlikeholdsbehandling for å redusere risikoen for tilbakefall; g. Enhver ustabil kardiovaskulær sykdom (inkludert ukontrollert hypertensjon), lunge-, gastrointestinal- eller leversykdom 30 dager før screening; h. Sluttstadium kardiovaskulær sykdom (f.eks. kongestiv hjertesvikt New York Heart Association/CHF NYHA klasse III eller IV eller ustabil angina); Jeg. Behandlet for, eller har hatt en livstidsdiagnose av, schizofreni eller bipolar lidelse; j. Aktiv alvorlig depressiv episode i løpet av de siste 6 månedene. Merk: Personer på en stabil vedlikeholdsdose av en ikke-trisyklisk, ikke-monoaminoksidasehemmer (MAOI) antidepressiv medisin (f.eks. serotoninreopptakshemmer, bupropion) med symptomer i remisjon kan være kvalifisert; k. Anamnese med neurosyfilis (som indikert av en positiv rask plasmareagin [RPR]-test og en positiv bekreftende test); l. Historie om narkotika- eller alkoholmisbruk innen 12 måneder som definert av DSM-IV-TR-TR-kriteriene; m. Anamnese eller bevis på enhver medisinsk, nevrologisk eller psykologisk tilstand som vil utsette forsøkspersonen for en overdreven risiko for en betydelig uønsket hendelse eller forstyrre vurderinger av sikkerhet og effekt i løpet av forsøket som bestemt av etterforskerens kliniske vurdering; n. Anamnese med kronisk lungesykdom eller kroniske lungesymptomer

3. Fysiske og laboratorietestfunn

   en. Ukontrollert hypertensjon ved screening (f.eks. gjentatte diastoliske målinger ≥ 96 mmHg); b. Personer med hypotyreose i anamnesen kan delta i studien, forutsatt at de er euthyreoidea på stabil thyreoideaerstatningsterapi i minst 3 måneder før baseline, og behandlingen forventes å forbli stabil i løpet av studien; c. Unormale leverprøver ved screening: i. Aspartat Aminotransferase (AST), Alanine Aminotransferase (ALT) eller GGT > 2 ganger øvre normalgrense; eller ii. Total bilirubin > 2 ganger øvre normalgrense (ULN); d. Hvis diabetiker, HbA1C > 7,5 % innen 3 måneder etter screening; e. Patologiske nyrefunn ved screening som definert av tilstedeværelsen av ett av følgende kriterier innen 3 måneder etter screening: i. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) i henhold til den re-uttrykte forkortede (fire-variable) Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Studieligning < 30 ml/min/1,73m2; MDRD-estimatet beregnes som følger: eGFR (mL/min/1,73m2) = 175 x (standardisert Scr) -1,154 x (Alder) -0,203 x (0,742 hvis kvinne) x (1,212 hvis svart). [Scr: Standardisert serumkreatinin] ii. Kvantitativt urinprotein/kreatinin-forhold større enn 0,2. Denne testen kan gjentas hvis det er klinisk indisert. Ved urinveisinfeksjon (UVI) kan testen gjentas etter at UVI har forsvunnet; f. Hematologiske abnormiteter innen 3 måneder etter screening: i. Hemoglobin < 10 g/dL; eller ii. WBC < 3,0 x 103/mm3; eller iii. Blodplateantall < 100 000/mm3; g. QTc (Bazetts) og QTc (Fridericia) intervall > 480 msek innen 3 måneder etter screening og bekreftet ved gjentatt måling eller ukontrollert arytmi eller hyppig prematur ventrikkelkontraksjon (PVC) (> 5/minutt) eller Mobitz Type II andre eller tredje grad atrioventrikulær ( AV) blokkering eller tegn på akutt eller subakutt hjerteinfarkt eller iskemi. [Merk: Personer med MR-kompatible pacemakere eller bundle branch block (BBB) ​​og en paced QTc (Fridericia) < 480 msek og en stabil hjertestatus kan bli registrert etter å ha fått en kardiologisk konsultasjon. Det må fastslås av rådgivende kardiolog at forsøkspersonens hjertestatus er stabil og ikke utgjør en risiko for deltakelse i forsøket.]

4. Forbudte behandlinger og/eller terapier

   1. Anamnese med ikke tolerert behandling med riluzol av en eller annen grunn
   2. Behandling med riluzol i de 30 dagene før screening og/eller under studien; [med unntak av byttegruppen av SCA-emner].
   3. Tidligere utprøving av riluzolbehandling av minst 8 ukers varighet; [med unntak av byttegruppen av SCA-emner].
   4. Bruk av klorzoksazon er forbudt 30 dager før screening og under studien;
   5. Bruk av aminopyridin er forbudt 30 dager før screening og under studien;
   6. Bruk av trisykliske antidepressiva og mono-aminoksidase (MAO)-hemmere er forbudt 30 dager før screening og under studien;
   7. Bruk av alle godkjente behandlinger for Alzheimers sykdom (AD). Forsøkspersoner bør være fri for slike medisiner (donepezil, galantamin, rivastigmin og memantin) i minst 3 måneder før baseline uten planer om å starte slike medisiner under studien; eller, forsøkspersoner bør være på stabile doser av disse medisinene i minst 3 måneder før baseline-besøket;
   8. Bruk av memantin er forbudt 30 dager før screening og under studien;
   9. Et nytt anxiolytisk eller søvnmedikament som ikke er tatt i en stabil dose innen 30 dager før screening. Merk: Lavdose anxiolytiske premedisiner før diagnostisk testing (f.eks. MR) samt søvnmedisiner tatt prn (etter behov) er tillatt;
   10. Kronisk NSAID-bruk (f.eks. naproksen, acetylsalisylsyre, ibuprofen) bør behandles med protonpumpehemmere med mindre annet er klinisk forbudt;
   11. Medisinsk marihuanabruk innen 30 dager etter baseline-besøk (og forsøkspersoner vil forventes å avstå fra bruk i løpet av studien).