Essai pilote ouvert du BHV-4157

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé a. Les sujets (ou un représentant légalement acceptable tel que requis par l'IRB/CEI) doivent fournir un ou plusieurs formulaires de consentement éclairé écrits et signés (spécifiques à l'IRB/CE) avant le lancement de toute procédure requise par le protocole.
2. Âge et sexe A. Sujets ambulatoires masculins et féminins âgés de 18 à 75 ans inclus

3. Populations cibles

   une. Sujets avec (1) un diagnostic connu ou suspecté d'une ataxie héréditaire spécifique : SCA3/vertiges prédominants ou SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, prenant déjà du Riluzole depuis plus de 8 semaines ; (2) ataxie cérébelleuse pure non génétique; (3) MSA-C : i. Les sujets SCA doivent avoir confirmé le diagnostic génotypique d'un laboratoire certifié CLIA ou d'un membre de la famille qui a subi de tels tests.

   ii. Alternativement, les sujets doivent être disposés à subir des tests génétiques dans un laboratoire certifié CLIA si des tests n'ont pas été effectués auparavant sur le sujet de l'étude et qu'une copie des résultats n'est pas disponible pour vérification.

   b. Capacité à déambuler sur 8 mètres sans assistance (cannes et autres appareils autorisés) ; c. Déterminé par l'investigateur comme étant médicalement stable au départ, tel qu'évalué par les antécédents médicaux, l'examen physique, les résultats des tests de laboratoire disponibles dans le dossier médical et les tests d'électrocardiogramme disponibles dans le dossier médical. Les sujets doivent être physiquement capables et s'attendre à terminer l'essai comme prévu ; ré. Minimum de 6 années d'études; e. Les sujets doivent avoir une ouïe, une vision et des compétences linguistiques adéquates pour effectuer des entretiens comme spécifié dans le protocole ; F. Les sujets doivent être en mesure de comprendre et d'accepter de se conformer aux schémas posologiques et aux procédures prescrits ; rapport pour les visites régulières au bureau; et communiquer de manière fiable avec le personnel de l'étude sur les événements indésirables et les médicaments concomitants ; g. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent utiliser une méthode de contraception acceptable pour éviter une grossesse tout au long de l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du produit expérimental de manière à minimiser le risque de grossesse. Les études d'interaction médicamenteuse requises pour déterminer l'interaction du BHV-4157 avec les contraceptifs oraux n'ont pas été réalisées à ce jour. Il n'est donc pas possible de déterminer l'efficacité des contraceptifs oraux en tant que méthode de contraception efficace pour les WOCBP qui participent à cette étude. Les contraceptifs hormonaux oraux à base d'œstrogènes et de progestatifs comme seule méthode de contraception sont donc interdits. Il est nécessaire que tous les WOCBP utilisent deux méthodes de contraception pendant la durée de l'étude (c'est-à-dire du premier traitement jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude). Les deux méthodes doivent inclure une méthode barrière (ex. préservatif avec gel spermicide, dispositifs intra-utérins, cape cervicale, etc.) et une autre méthode. L'autre méthode pourrait inclure des contraceptifs oraux ou une autre méthode de barrière.

   h. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse urinaire négatif dans les 72 heures suivant l'administration.

   je. Les sujets SCA (SCA3/étourdissements prédominants ; SCA1, 2, 3, 6 sous Riluzole pendant plus de 8 semaines) ne seront pas limités aux critères d'inclusion du score SARA de dépistage ≥ 8 ou au score ≥ 2 sur la sous-section démarche du SARA.

   J. Les sujets cérébelleux purs non génétiques et les sujets MSA-C seront limités aux critères d'inclusion du score SARA de dépistage ≥ 8 ou score ≥ 2 sur la sous-section de la marche du SARA.

   Critère d'exclusion:

1. Cibler les exceptions de maladies

   une. Toute condition médicale autre que l'une des ataxies héréditaires spécifiées dans les critères d'inclusion qui pourrait expliquer de manière prédominante ou contribuer de manière significative aux symptômes d'ataxie des sujets (par exemple, alcoolisme, carences en vitamines, sclérose en plaques, maladie vasculaire, tumeurs, maladie paranéoplasique, blessure, ataxie idiopathique tardive, atrophie multisystémique) ou qui peuvent fausser l'évaluation des symptômes de l'ataxie (par exemple, accident vasculaire cérébral, arthrite) ; b. score MMSE < 24 ; c. Sujets présentant une spasticité ou une dystonie importante qui répondent à l'un des critères suivants : i. De l'avis de l'investigateur, cela compromettra la capacité de l'instrument SARA à évaluer la gravité sous-jacente de l'ataxie ; ou, ii. Sont associés sur l'instrument INAS lors du dépistage à des scores modérés ou sévères de dystonie (au moins 3 items sur 5) ou de spasticité (au moins 2 items sur 3) ou de rigidité (au moins 2 items sur 3) d. Score total SARA > 30 points lors de la présélection ; e. Les sujets peuvent ne pas avoir commencé de physiothérapie ou d'ergothérapie dans le mois suivant le dépistage et ne devraient pas commencer une telle thérapie au cours de la phase initiale de traitement de 12 semaines. Les sujets suivant une ergothérapie ou une kinésithérapie en cours peuvent être autorisés à continuer tant que l'intensité reste inchangée par rapport aux deux mois précédant le dépistage tout au long de la période de randomisation.

2. Exclusions des antécédents médicaux

   une. Antécédents cliniques d'AVC. Remarque : Les sujets ayant des antécédents d'accident ischémique transitoire (AIT) peuvent être inscrits, s'il s'est produit au moins 3 mois avant le dépistage et si le sujet se voit prescrire un traitement approprié [par exemple, des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire] ; b. Sujets immunodéprimés. Remarque : les sujets prenant un agent immunosuppresseur systémique peuvent entrer en phase de traitement s'ils reçoivent une dose stable, n'ont pas d'immunosuppression cliniquement pertinente et ont une numération leucocytaire (WBC) dans les limites normales ; c. Maladie hépatique active ou antécédents d'intolérance hépatique aux médicaments qui, de l'avis de l'investigateur, sont médicalement significatifs ; ré. Antécédents de maladies gastro-intestinales (GI) médicalement significatives, y compris : i. Un diagnostic actuel d'ulcère peptique actif ou d'hémorragie gastro-intestinale au cours des 6 derniers mois et/ou de maladie intestinale inflammatoire chronique au moment du dépistage ; ii. Un historique de toute chirurgie gastro-intestinale ayant un impact sur l'absorption du médicament à l'étude ; iii. Épisodes chroniques ou fréquents de selles molles ; mouvements intestinaux; e. Carence en vitamine B12 ou en acide folique F. Diagnostic hématologique ou de malignité solide dans les 5 ans précédant le dépistage. (Remarque : les sujets ayant des antécédents de cancer de la peau localisé, de carcinome basocellulaire ou de carcinome épidermoïde peuvent être inclus dans l'étude tant qu'ils n'ont pas de cancer avant la randomisation. Les sujets atteints d'autres cancers localisés (sans propagation métastatique) qui ont déjà terminé leur traitement plus de 2 ans avant le début du traitement, ne reçoivent pas actuellement de traitement et sont en rémission ne peuvent être inscrits que si, de l'avis de l'investigateur, il il n'y a pas d'attente de récidive ou de traitement supplémentaire du cancer pendant la période d'étude. La thérapie antihormonale (par exemple, le tamoxifène) est autorisée si le cancer du sujet est en rémission et si le sujet suit un traitement d'entretien pour réduire son risque de récidive ; g. Toute maladie cardiovasculaire instable (y compris l'hypertension non contrôlée), pulmonaire, gastro-intestinale ou hépatique 30 jours avant le dépistage ; h. Maladie cardiovasculaire en phase terminale (par exemple, insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association/CHF NYHA classe III ou IV ou angor instable) ; je. Traité ou ayant reçu un diagnostic de schizophrénie ou de trouble bipolaire au cours de sa vie ; J. Épisode dépressif majeur actif au cours des 6 derniers mois. Remarque : les sujets recevant une dose d'entretien stable d'un antidépresseur non tricyclique non inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) (par exemple, inhibiteur de la recapture de la sérotonine, bupropion) présentant des symptômes en rémission peuvent être éligibles ; k. Antécédents de neurosyphilis (indiqués par un test de réagine plasmatique rapide [RPR] positif et un test de confirmation positif) ; l. Antécédents d'abus de drogues ou d'alcool dans les 12 mois définis par les critères du DSM-IV-TR-TR ; M. Antécédents ou preuve de toute condition médicale, neurologique ou psychologique qui exposerait le sujet à un risque indu d'événement indésirable important ou interférerait avec les évaluations de l'innocuité et de l'efficacité au cours de l'essai, tel que déterminé par le jugement clinique de l'investigateur ; n.m. Antécédents de maladie pulmonaire chronique ou de symptômes pulmonaires chroniques

3. Résultats des tests physiques et de laboratoire

   une. Hypertension non contrôlée lors du dépistage (par exemple, mesures diastoliques répétées ≥ 96 mmHg) ; b. Les sujets ayant des antécédents d'hypothyroïdie peuvent participer à l'étude, à condition qu'ils soient euthyroïdiens sous traitement de remplacement thyroïdien stable pendant au moins 3 mois avant l'inclusion, et que le traitement doit rester stable au cours de l'étude ; c. Anomalies des tests hépatiques lors du dépistage : i. Aspartate Aminotransférase (AST), Alanine Aminotransférase (ALT) ou GGT > 2 fois la limite supérieure de la normale ; ou ii. Bilirubine totale > 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ; ré. Si diabétique, HbA1C > 7,5 % dans les 3 mois suivant le dépistage ; e. Constatations rénales pathologiques lors du dépistage telles que définies par la présence de l'un des critères suivants dans les 3 mois suivant le dépistage : i. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) selon l'équation d'étude de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD) abrégée ré-exprimée (quatre variables) < 30 ml/min/ 1,73 m2 ; L'estimation MDRD est calculée comme suit : DFGe (mL/min/1,73 m2) = 175 x (Scr normalisé)-1,154 x (âge)-0,203 x (0,742 si femme) x (1,212 si Noir). [Scr : créatinine sérique standardisée] ii. Rapport quantitatif protéines urinaires/créatinine supérieur à 0,2. Ce test peut être répété si cliniquement indiqué. En cas d'infection des voies urinaires (UTI), le test peut être répété après la résolution de l'UTI ; F. Anomalies hématologiques dans les 3 mois suivant le dépistage : i. Hémoglobine < 10 g/dL ; ou ii. GB < 3,0 x 103/mm3 ; ou iii. Numération plaquettaire < 100 000/mm3 ; g. Intervalle QTc (Bazett) et QTc (Fridericia) > 480 msec dans les 3 mois suivant le dépistage et confirmé par une mesure répétée ou une arythmie incontrôlée ou une contraction ventriculaire prématurée (PVC) fréquente (> 5/minute) ou Mobitz Type II auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré ( bloc AV) ou signe d'infarctus aigu ou subaigu du myocarde ou d'ischémie. [Remarque : les sujets porteurs de stimulateurs cardiaques compatibles avec l'IRM ou d'un bloc de branche (BBB) ​​et d'un QTc stimulé (Fridericia) < 480 msec et d'un état cardiaque stable peuvent être inscrits après avoir obtenu une consultation en cardiologie. Il doit être déterminé par le cardiologue consultant que l'état cardiaque du sujet est stable et ne présente pas de risque pour la participation à l'essai.]

4. Traitements et/ou thérapies interdits

   1. Antécédents de non-tolérance au traitement par riluzole pour quelque raison que ce soit
   2. Traitement par riluzole dans les 30 jours précédant le dépistage et/ou pendant l'étude ; [à l'exception du groupe de commutation des sujets SCA].
   3. Essai préalable d'un traitement au riluzole d'une durée d'au moins 8 semaines ; [à l'exception du groupe de commutation des sujets SCA].
   4. L'utilisation de la chlorzoxazone est interdite 30 jours avant le dépistage et pendant l'étude ;
   5. L'utilisation d'aminopyridine est interdite 30 jours avant le dépistage et pendant l'étude ;
   6. L'utilisation d'antidépresseurs tricycliques et d'inhibiteurs de la mono-amine-oxydase (MAO) est interdite 30 jours avant le dépistage et pendant l'étude ;
   7. Utilisation de tout traitement approuvé pour la maladie d'Alzheimer (MA). Les sujets doivent être exempts de tels médicaments (donépézil, galantamine, rivastigmine et mémantine) pendant au moins 3 mois avant le début de l'étude et ne pas prévoir de commencer ces médicaments pendant l'étude ; ou, les sujets doivent recevoir des doses stables de ces médicaments pendant au moins 3 mois avant la visite de référence ;
   8. L'utilisation de la mémantine est interdite 30 jours avant le dépistage et pendant l'étude ;
   9. Un nouvel anxiolytique ou somnifère non pris à dose stable dans les 30 jours précédant le dépistage. Remarque : Les prémédications anxiolytiques à faible dose avant les tests de diagnostic (par exemple, IRM) ainsi que les somnifères pris prn (au besoin) sont autorisés ;
   10. L'utilisation chronique d'AINS (par exemple, naproxène, acide acétylsalicylique, ibuprofène) doit être traitée avec des inhibiteurs de la pompe à protons, sauf interdiction clinique ;
   11. Utilisation de marijuana à des fins médicales dans les 30 jours suivant la visite de référence (et les sujets devront s'abstenir d'en consommer pendant la période de l'étude).