Prueba piloto abierta de BHV-4157

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado A. Los sujetos (o el representante legalmente aceptable según lo requiera el IRB/IEC) deben proporcionar un formulario o formularios de consentimiento informado firmados por escrito (específicos del IRB/EC) antes de iniciar cualquier procedimiento requerido por el protocolo.
2. Edad y sexo a. Sujetos ambulatorios masculinos y femeninos entre las edades de 18 a 75, inclusive

3. Poblaciones objetivo

   una. Sujetos con (1) un diagnóstico conocido o sospechado de una ataxia hereditaria específica: SCA3/mareos predominantes o SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, que ya toman Riluzol durante más de 8 semanas; (2) ataxia cerebelosa pura no genética; (3) MSA-C: i. Los sujetos de SCA deben tener un diagnóstico genotípico confirmado de un laboratorio certificado por CLIA o un miembro de la familia que haya tenido dichas pruebas.

   ii. Alternativamente, los sujetos deben estar dispuestos a someterse a pruebas genéticas de un laboratorio certificado por CLIA si no se han realizado pruebas previamente en el sujeto del estudio y no hay una copia de los resultados disponible para su verificación.

   b. Capacidad para deambular 8 metros sin ayuda (bastones y otros dispositivos permitidos); C. Determinado por el investigador como médicamente estable en la línea de base según lo evaluado por el historial médico, el examen físico, los resultados de las pruebas de laboratorio disponibles en el registro médico y las pruebas de electrocardiograma disponibles en el registro médico. Los sujetos deben ser físicamente capaces y se espera que completen la prueba según lo diseñado; d. Mínimo de 6 años de educación; mi. Los sujetos deben tener habilidades adecuadas de audición, visión y lenguaje para realizar entrevistas como se especifica en el protocolo; F. Los sujetos deben ser capaces de comprender y aceptar cumplir con los procedimientos y regímenes de dosificación prescritos; informe para visitas regulares al consultorio; y comunicarse de manera confiable con el personal del estudio sobre eventos adversos y medicamentos concomitantes; gramo. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres deben usar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo durante todo el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del producto en investigación de tal manera que se minimice el riesgo de embarazo. Hasta la fecha no se han realizado los estudios de interacción farmacológica necesarios para determinar la interacción de BHV-4157 con los anticonceptivos orales. Por lo tanto, no es posible determinar la eficacia de los anticonceptivos orales como un método anticonceptivo efectivo para las mujeres que participan en este estudio. Por lo tanto, se prohíben los anticonceptivos hormonales orales de estrógeno y progestágeno como único método anticonceptivo. Se requiere que todos los WOCBP usen dos métodos anticonceptivos durante la duración del estudio (es decir, desde el primer tratamiento hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio). Los dos métodos deben incluir un método de barrera (ej. condón con gel espermicida, dispositivos intrauterinos, capuchón cervical, etc.) y otro método. El otro método podría incluir anticonceptivos orales u otro método de barrera.

   H. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa dentro de las 72 horas posteriores a la administración de la dosis.

   i. Los sujetos con SCA (SCA3/mareos predominantes; SCA1, 2, 3, 6 con Riluzole durante más de 8 semanas) no estarán limitados a los Criterios de inclusión de la puntuación SARA de detección ≥8 o la Puntuación de ≥2 en la subsección de marcha de SARA.

   j. Los sujetos con MSA-C y cerebelosos puros no genéticos se limitarán a los Criterios de inclusión de la puntuación SARA de detección ≥8 o Puntuación de ≥2 en la subsección de marcha de SARA.

   Criterio de exclusión:

1. Excepciones de enfermedades objetivo

   una. Cualquier condición médica que no sea una de las ataxias hereditarias especificadas en los criterios de inclusión que predominantemente podría explicar o contribuir significativamente a los síntomas de ataxia de los sujetos (por ejemplo, alcoholismo, deficiencias vitamínicas, esclerosis múltiple, enfermedad vascular, tumores, enfermedad paraneoplásica, lesión, ataxia idiopática de inicio tardío, atrofia multisistémica) o que pueden confundir la evaluación de los síntomas de ataxia (por ejemplo, accidente cerebrovascular, artritis); b. puntuación MMSE < 24; C. Sujetos con espasticidad o distonía prominentes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios: i. En opinión del investigador comprometerá la capacidad del instrumento SARA para evaluar la gravedad de la ataxia subyacente; o, ii. Están asociados en el instrumento INAS en la selección con puntajes moderados o severos en distonía (al menos 3 de 5 ítems) o espasticidad (al menos 2 de 3 ítems) o rigidez (al menos 2 de 3 ítems) d. Puntuación total de SARA > 30 puntos en la selección; mi. Es posible que los sujetos no hayan comenzado la terapia física u ocupacional dentro del mes anterior a la selección y no se espera que comiencen dicha terapia durante la fase inicial de tratamiento de 12 semanas. Se puede permitir que los sujetos con terapia ocupacional o física en curso continúen siempre que la intensidad permanezca sin cambios desde dos meses antes de la selección durante todo el período de aleatorización.

2. Exclusiones de historial médico

   una. Historia clínica del ictus. Nota: Los sujetos con antecedentes de accidente isquémico transitorio (AIT) pueden inscribirse, si ocurrió al menos 3 meses antes de la selección y al sujeto se le prescribe el tratamiento adecuado [p. ej., inhibidores de la agregación plaquetaria]; b. Sujetos inmunocomprometidos. Nota: Los sujetos que toman un agente inmunosupresor sistémico pueden ingresar a la fase de tratamiento si están en una dosis estable, no tienen inmunosupresión clínicamente relevante y tienen un recuento de glóbulos blancos (WBC) dentro de los límites normales; C. Enfermedad hepática activa o antecedentes de intolerancia hepática a medicamentos que, a juicio del investigador, sean médicamente significativos; d. Antecedentes de enfermedades gastrointestinales (GI) médicamente significativas que incluyen: i. Un diagnóstico actual de úlcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal en los últimos 6 meses y/o enfermedad intestinal inflamatoria crónica en la selección; ii. Antecedentes de cualquier cirugía gastrointestinal que afecte la absorción del fármaco del estudio; iii. Episodios crónicos o frecuentes de heces blandas; movimientos intestinales; mi. Deficiencia de vitamina B12 o folato Nota: Los sujetos con deficiencia de B12 pueden participar en el estudio si reciben un reemplazo estable de vitamina B12 durante al menos 3 meses antes de la aleatorización y sus niveles de B12 se encuentran dentro de los límites normales antes de la aleatorización; F. Diagnóstico de malignidad hematológica o sólida dentro de los 5 años anteriores a la selección. (Nota: los sujetos con antecedentes de cáncer de piel localizado, carcinoma de células basales o de células escamosas pueden inscribirse en el estudio siempre que estén libres de cáncer antes de la aleatorización. Los sujetos con otros cánceres localizados (sin diseminación metastásica) que hayan completado previamente su curso de tratamiento más de 2 años antes del inicio, no estén recibiendo tratamiento actualmente y hayan estado en remisión pueden inscribirse solo si, en opinión del investigador, no hay no hay expectativa de recurrencia o tratamiento adicional del cáncer durante el período de estudio. Se permite la terapia antihormonal (p. ej., tamoxifeno) si el cáncer del sujeto está en remisión y el sujeto está en terapia de mantenimiento para reducir el riesgo de recurrencia; gramo. Cualquier enfermedad cardiovascular (incluye hipertensión no controlada), pulmonar, gastrointestinal o hepática inestable 30 días antes de la selección; H. Enfermedad cardiovascular en etapa terminal (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva New York Heart Association/CHF NYHA Clase III o IV o angina inestable); i. Tratado por, o ha tenido un diagnóstico de por vida de esquizofrenia o trastorno bipolar; j. Episodio depresivo mayor activo en los últimos 6 meses. Nota: Los sujetos que reciben una dosis de mantenimiento estable de un medicamento antidepresivo no tricíclico, no inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) (p. ej., inhibidor de la recaptación de serotonina, bupropión) con síntomas en remisión pueden ser elegibles; k. Antecedentes de neurosífilis (según lo indicado por una prueba de reagina plasmática rápida [RPR] positiva y una prueba de confirmación positiva); yo Antecedentes de abuso de drogas o alcohol en los últimos 12 meses según lo definido por los criterios DSM-IV-TR-TR; metro. Historial o evidencia de cualquier condición médica, neurológica o psicológica que expondría al sujeto a un riesgo indebido de un evento adverso significativo o interferiría con las evaluaciones de seguridad y eficacia durante el curso del ensayo según lo determine el juicio clínico del investigador; norte. Antecedentes de enfermedad pulmonar crónica o síntomas pulmonares crónicos

3. Hallazgos de pruebas físicas y de laboratorio

   una. Hipertensión no controlada en la selección (p. ej., mediciones diastólicas repetidas ≥ 96 mmHg); b. Los sujetos con antecedentes de hipotiroidismo pueden participar en el estudio, siempre que sean eutiroideos con terapia de reemplazo tiroideo estable durante al menos 3 meses antes del inicio, y se espera que la terapia permanezca estable durante el transcurso del estudio; C. Anomalías en las pruebas hepáticas en la selección: i. aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) o GGT > 2 veces el límite superior de lo normal; o ii. Bilirrubina total > 2 veces el límite superior normal (ULN); d. Si es diabético, HbA1C > 7,5 % dentro de los 3 meses posteriores a la selección; mi. Hallazgos renales patológicos en la selección definidos por la presencia de cualquiera de los siguientes criterios dentro de los 3 meses posteriores a la selección: i. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) según la ecuación del estudio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) reexpresada abreviada (cuatro variables) < 30 ml/min/ 1,73 m2; La estimación de MDRD se calcula de la siguiente manera: eGFR (mL/min/1.73m2) = 175 x (Scr estandarizado)-1.154 x (Edad)-0.203 x (0,742 si es mujer) x (1,212 si es negra). [Scr: creatinina sérica estandarizada] ii. Proporción cuantitativa de proteína en orina/creatinina superior a 0,2. Esta prueba puede repetirse si está clínicamente indicado. En el caso de una infección del tracto urinario (ITU), la prueba puede repetirse después de que se haya resuelto la ITU; F. Anomalías hematológicas dentro de los 3 meses posteriores a la selección: i. Hemoglobina < 10 g/dL; o ii. leucocitos < 3,0 x 103/mm3; o iii. Recuento de plaquetas < 100.000/mm3; gramo. Intervalo QTc (Bazett) y QTc (Fridericia) > 480 ms dentro de los 3 meses posteriores a la selección y confirmado por medición repetida o arritmia no controlada o contracción ventricular prematura (PVC) frecuente (> 5/minuto) o auriculoventricular de segundo o tercer grado Mobitz Tipo II ( bloqueo AV) o evidencia de infarto de miocardio agudo o subagudo o isquemia. [Nota: los sujetos con marcapasos compatibles con MRI o bloqueo de rama del haz de His (BBB) ​​y un QTc estimulado (Fridericia) < 480 mseg y un estado cardíaco estable pueden inscribirse después de obtener una consulta de cardiología. El cardiólogo consultor debe determinar que el estado cardíaco del sujeto es estable y no representa un riesgo para la participación en el ensayo.]

4. Tratamientos y/o Terapias Prohibidas

   1. Antecedentes de no tolerar el tratamiento con riluzol por cualquier motivo
   2. Tratamiento con riluzol en los 30 días previos a la selección y/o durante el estudio; [con la excepción del grupo de cambio de sujetos SCA].
   3. Prueba previa de tratamiento con riluzol de al menos 8 semanas de duración; [con la excepción del grupo de cambio de sujetos SCA].
   4. El uso de clorzoxazona está prohibido 30 días antes de la selección y durante el estudio;
   5. El uso de aminopiridina está prohibido 30 días antes de la selección y durante el estudio;
   6. El uso de antidepresivos tricíclicos e inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) está prohibido 30 días antes de la selección y durante el estudio;
   7. Uso de cualquier tratamiento aprobado para la enfermedad de Alzheimer (EA). Los sujetos deben estar libres de dichos medicamentos (donepezil, galantamina, rivastigmina y memantina) durante al menos 3 meses antes del inicio sin planes de comenzar con dichos medicamentos durante el estudio; o, los sujetos deben recibir dosis estables de estos medicamentos durante al menos 3 meses antes de la visita inicial;
   8. El uso de memantina está prohibido 30 días antes de la selección y durante el estudio;
   9. Un nuevo medicamento ansiolítico o para dormir que no se tomó en una dosis estable dentro de los 30 días anteriores a la selección. Nota: Se permiten premedicaciones ansiolíticas en dosis bajas antes de las pruebas de diagnóstico (p. ej., MRI), así como medicamentos para dormir tomados prn (según sea necesario);
   10. El uso crónico de AINE (p. ej., naproxeno, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno) debe tratarse con inhibidores de la bomba de protones a menos que esté clínicamente prohibido;
   11. Uso de marihuana medicinal dentro de los 30 días de la visita inicial (y se espera que los sujetos se abstengan de usarla durante el período del estudio).