Prova pilota aperta di BHV-4157

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato a. I soggetti (o un rappresentante legalmente riconosciuto come richiesto dall'IRB/IEC) devono fornire un modulo/moduli di consenso informato firmato e scritto (specifico IRB/EC) prima dell'avvio di qualsiasi procedura richiesta dal protocollo.
2. Età e sesso a. Soggetti ambulatoriali maschi e femmine di età compresa tra 18 e 75 anni inclusi

3. Popolazioni bersaglio

   un. Soggetti con (1) una diagnosi nota o sospetta di una specifica atassia ereditaria: SCA3/vertigini predominanti o SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, che stanno già assumendo Riluzolo da più di 8 settimane; (2) atassia cerebellare pura non genetica; (3) MSA-C: i. I soggetti con SCA devono avere una diagnosi genotipica confermata da un laboratorio certificato CLIA o da un membro della famiglia che ha effettuato tale test.

   ii. In alternativa, i soggetti devono essere disposti a sottoporsi a test genetici da un laboratorio certificato CLIA se il test non è stato precedentemente eseguito sul soggetto dello studio e una copia dei risultati non è disponibile per la verifica.

   b. Capacità di deambulare per 8 metri senza assistenza (bastoni e altri dispositivi consentiti); c. Determinato dallo sperimentatore come stabile dal punto di vista medico al basale, come valutato dall'anamnesi, dall'esame fisico, dai risultati dei test di laboratorio disponibili nella cartella clinica e dai test dell'elettrocardiogramma disponibili nella cartella clinica. I soggetti devono essere fisicamente in grado e dovrebbero completare la prova come previsto; d. Minimo 6 anni di istruzione; e. I soggetti devono avere adeguate capacità uditive, visive e linguistiche per eseguire le interviste come specificato nel protocollo; f. I soggetti devono essere in grado di comprendere e accettare di rispettare i regimi e le procedure di dosaggio prescritti; rapporto per le visite d'ufficio regolarmente programmate; e comunicare in modo affidabile con il personale dello studio in merito a eventi avversi e farmaci concomitanti; g. Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per evitare la gravidanza durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza. Gli studi di interazione farmacologica necessari per determinare l'interazione di BHV-4157 con i contraccettivi orali non sono stati eseguiti fino ad oggi. Non è quindi possibile determinare l'efficacia dei contraccettivi orali come metodo contraccettivo efficace per i WOCBP che hanno partecipato a questo studio. I contraccettivi orali orali estrogeni e progestinici come unico metodo contraccettivo sono pertanto vietati. È necessario che tutti i WOCBP utilizzino due metodi contraccettivi per la durata dello studio (ad es. a partire dal primo trattamento fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio). I due metodi devono includere un metodo di barriera (es. preservativo con gel spermicida, dispositivi intrauterini, cappuccio cervicale ecc.) e un altro metodo. L'altro metodo potrebbe includere contraccettivi orali o un altro metodo di barriera.

   h. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e un test di gravidanza sulle urine negativo entro 72 ore dalla somministrazione.

   io. I soggetti con SCA (SCA3/vertigini predominanti; SCA1, 2, 3, 6 trattati con Riluzolo per più di 8 settimane) non saranno limitati ai criteri di inclusione del punteggio SARA di screening ≥8 o al punteggio ≥ 2 nella sottosezione dell'andatura del SARA.

   j. I soggetti cerebellari puri non genetici e MSA-C saranno limitati ai criteri di inclusione del punteggio SARA di screening ≥8 o al punteggio ≥ 2 nella sottosezione dell'andatura del SARA.

   Criteri di esclusione:

1. Eccezioni per malattie bersaglio

   un. Qualsiasi condizione medica diversa da una delle atassie ereditarie specificate nei criteri di inclusione che potrebbe prevalentemente spiegare o contribuire in modo significativo ai sintomi di atassia dei soggetti (per esempio, alcolismo, carenze vitaminiche, sclerosi multipla, malattie vascolari, tumori, malattie paraneoplastiche, lesione, atassia idiopatica ad esordio tardivo, atrofia multisistemica) o che possono confondere la valutazione dei sintomi dell'atassia (per esempio, ictus, artrite); b. punteggio MMSE < 24; c. Soggetti con spasticità prominente o distonia che soddisfano uno dei seguenti criteri: i. Secondo l'opinione dello sperimentatore comprometterà la capacità dello strumento SARA di valutare la gravità dell'atassia sottostante; o, ii. Sono associati sullo strumento INAS allo screening con punteggi moderati o severi su distonia (almeno 3 item su 5) o spasticità (almeno 2 item su 3) o rigidità (almeno 2 item su 3) d. Punteggio totale SARA > 30 punti allo screening; e. I soggetti potrebbero non aver iniziato la terapia fisica o occupazionale entro un mese dallo screening e non è previsto che inizino tale terapia durante la fase iniziale di trattamento di 12 settimane. I soggetti con terapia occupazionale o fisica in corso possono essere autorizzati a continuare fintanto che l'intensità rimane invariata da due mesi prima dello screening per tutto il periodo di randomizzazione.

2. Esclusioni di anamnesi

   un. Storia clinica dell'ictus. Nota: i soggetti con una storia di attacco ischemico transitorio (TIA) possono essere arruolati, se si è verificato almeno 3 mesi prima dello screening e al soggetto è stato prescritto un trattamento appropriato [ad esempio, inibitori dell'aggregazione piastrinica]; b. Soggetti immunocompromessi. Nota: i soggetti che assumono un agente immunosoppressore sistemico possono entrare nella fase di trattamento se assumono una dose stabile, non presentano immunosoppressione clinicamente rilevante e presentano una conta dei globuli bianchi (WBC) entro i limiti normali; c. Malattia epatica attiva o una storia di intolleranza epatica ai farmaci che, a giudizio dello sperimentatore, è significativa dal punto di vista medico; d. Storia di malattie gastrointestinali (GI) clinicamente significative tra cui: i. Una diagnosi attuale di ulcera peptica attiva o sanguinamento gastrointestinale negli ultimi 6 mesi e/o malattia infiammatoria cronica intestinale allo screening; ii. Una storia di qualsiasi intervento chirurgico gastrointestinale che influisce sull'assorbimento del farmaco oggetto dello studio; iii. Episodi cronici o frequenti di feci molli; movimenti intestinali; e. Carenza di vitamina B12 o folati Nota: i soggetti con carenza di vitamina B12 possono partecipare allo studio se sono in terapia sostitutiva stabile di vitamina B12 da almeno 3 mesi prima della randomizzazione e i loro livelli di vitamina B12 rientrano nei limiti normali prima della randomizzazione; f. Diagnosi ematologica o di neoplasia solida entro 5 anni prima dello screening. (Nota: i soggetti con una storia di carcinoma cutaneo localizzato, carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose possono essere arruolati nello studio purché siano liberi da cancro prima della randomizzazione. I soggetti con altri tumori localizzati (senza diffusione metastatica) che hanno precedentemente completato il loro ciclo di trattamento più di 2 anni prima del basale, non stanno attualmente ricevendo il trattamento e sono stati in remissione possono essere arruolati solo se, a parere dello sperimentatore, ci non vi è alcuna aspettativa di recidiva o ulteriore trattamento del cancro durante il periodo di studio. La terapia antiormonale (ad esempio, tamoxifene) è consentita se il cancro del soggetto è in remissione e il soggetto è in terapia di mantenimento per ridurre il rischio di recidiva; g. Qualsiasi malattia cardiovascolare instabile (inclusa ipertensione incontrollata), polmonare, gastrointestinale o epatica 30 giorni prima dello screening; h. Malattia cardiovascolare allo stadio terminale (ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia New York Heart Association/CHF NYHA classe III o IV o angina instabile); io. Trattati per, o hanno avuto una diagnosi di schizofrenia o disturbo bipolare a vita; j. Episodio depressivo maggiore attivo negli ultimi 6 mesi. Nota: i soggetti che assumono una dose di mantenimento stabile di un farmaco antidepressivo non triciclico, inibitore non monoaminossidasi (IMAO) (ad es. inibitore della ricaptazione della serotonina, bupropione) con sintomi in remissione possono essere idonei; K. Anamnesi di neurosifilide (come indicato da un test RPR [Rapid Plasma Reagin] positivo e un test di conferma positivo); l. Storia di abuso di droghe o alcol entro 12 mesi come definito dai criteri DSM-IV-TR-TR; m. Anamnesi o evidenza di qualsiasi condizione medica, neurologica o psicologica che esporrebbe il soggetto a un rischio eccessivo di un evento avverso significativo o interferirebbe con le valutazioni di sicurezza ed efficacia durante il corso della sperimentazione, come determinato dal giudizio clinico dello sperimentatore; n. Storia di malattia polmonare cronica o sintomi polmonari cronici

3. Risultati dei test fisici e di laboratorio

   un. Ipertensione non controllata allo screening (ad es. misurazioni diastoliche ripetute ≥ 96 mmHg); b. I soggetti con anamnesi di ipotiroidismo possono partecipare allo studio, a condizione che siano eutiroidei in terapia sostitutiva tiroidea stabile per almeno 3 mesi prima del basale e si prevede che la terapia rimanga stabile durante il corso dello studio; c. Anomalie dei test epatici allo screening: i. Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) o GGT > 2 volte il limite superiore della norma; o ii. Bilirubina totale > 2 volte il limite superiore della norma (ULN); d. Se diabetico, HbA1C > 7,5% entro 3 mesi dallo screening; e. Reperti renali patologici allo screening definiti dalla presenza di uno dei seguenti criteri entro 3 mesi dallo screening: i. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) secondo l'equazione di studio abbreviata (quattro variabili) Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) < 30 ml/min/ 1,73 m2; La stima MDRD viene calcolata come segue: eGFR (mL/min/1,73 m2) = 175 x (Scre standardizzato)-1,154 x (Età)-0,203 x (0,742 se femmina) x (1,212 se nera). [Scr: creatinina sierica standardizzata] ii. Rapporto quantitativo proteine ​​urinarie/creatinina superiore a 0,2. Questo test può essere ripetuto se clinicamente indicato. In caso di infezione del tratto urinario (UTI), il test può essere ripetuto dopo che l'UTI si è risolta; f. Anomalie ematologiche entro 3 mesi dallo screening: i. Emoglobina < 10 g/dL; o ii. WBC < 3,0 x 103/mm3; o iii. Conta piastrinica < 100.000/mm3; g. Intervallo QTc (Bazett) e QTc (Fridericia) > 480 msec entro 3 mesi dallo screening e confermato da misurazioni ripetute o aritmia non controllata o contrazioni ventricolari premature frequenti (PVC) (> 5/minuto) o Mobitz di secondo o terzo grado atrioventricolare ( AV) blocco o evidenza di infarto miocardico acuto o subacuto o ischemia. [Nota: i soggetti con pacemaker compatibili con la risonanza magnetica o blocco di branca (BBB) ​​e un QTc stimolato (Fridericia) <480 msec e uno stato cardiaco stabile possono essere arruolati dopo aver ottenuto un consulto cardiologico. Deve essere determinato dal cardiologo consulente che lo stato cardiaco del soggetto è stabile e non rappresenta un rischio per la partecipazione allo studio.]

4. Cure e/o terapie vietate

   1. Storia di non tollerare il trattamento con riluzolo per qualsiasi motivo
   2. Trattamento con riluzolo nei 30 giorni precedenti lo screening e/o durante lo studio; [ad eccezione del gruppo di scambio di soggetti SCA].
   3. Precedente prova di trattamento con riluzolo della durata di almeno 8 settimane; [ad eccezione del gruppo di scambio di soggetti SCA].
   4. L'uso di clorzoxazone è vietato 30 giorni prima dello screening e durante lo studio;
   5. L'uso di aminopiridina è vietato 30 giorni prima dello screening e durante lo studio;
   6. L'uso di antidepressivi triciclici e inibitori delle monoamminoossidasi (MAO) è proibito 30 giorni prima dello screening e durante lo studio;
   7. Uso di qualsiasi trattamento approvato per la malattia di Alzheimer (AD). I soggetti devono essere liberi da tali farmaci (donepezil, galantamina, rivastigmina e memantina) per almeno 3 mesi prima del basale senza alcuna intenzione di iniziare tali farmaci durante lo studio; oppure, i soggetti devono assumere dosi stabili di questi farmaci per almeno 3 mesi prima della visita di riferimento;
   8. L'uso di memantina è vietato 30 giorni prima dello screening e durante lo studio;
   9. Un nuovo farmaco ansiolitico o per dormire non assunto a una dose stabile entro 30 giorni prima dello screening. Nota: sono consentiti premedicazioni ansiolitiche a basso dosaggio prima dei test diagnostici (ad esempio, risonanza magnetica) e farmaci per il sonno assunti al momento della necessità (se necessario);
   10. L'uso cronico di FANS (ad es. naprossene, acido acetilsalicilico, ibuprofene) deve essere trattato con inibitori della pompa protonica a meno che non sia proibito clinicamente;
   11. Uso di marijuana medica entro 30 giorni dalla visita di base (e i soggetti dovranno astenersi dall'uso durante il periodo dello studio).