Offener Pilotversuch von BHV-4157

Einschlusskriterien:

1. Einverständniserklärung a. Die Probanden (oder rechtlich zulässige Vertreter, wie vom IRB/IEC gefordert) müssen vor der Einleitung von protokollpflichtigen Verfahren ein schriftliches, unterzeichnetes Einverständniserklärung/Formulare (IRB/EC-spezifisch) vorlegen.
2. Alter und Geschlecht a. Männliche und weibliche ambulante Probanden im Alter von 18 bis einschließlich 75 Jahren

3. Zielgruppen

   a. Patienten mit (1) einer bekannten oder vermuteten Diagnose einer spezifischen hereditären Ataxie: SCA3/Schwindel – vorherrschend oder SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, die Riluzol bereits länger als 8 Wochen einnehmen; (2) nicht-genetische reine zerebelläre Ataxie; (3) MSA-C: i. SCA-Patienten sollten eine bestätigte genotypische Diagnose von einem CLIA-zertifizierten Labor oder einem Familienmitglied haben, das sich einem solchen Test unterzogen hat.

   ii. Alternativ müssen die Probanden bereit sein, sich einem Gentest in einem CLIA-zertifizierten Labor zu unterziehen, wenn an dem Studiensubjekt noch keine Tests durchgeführt wurden und keine Kopie der Ergebnisse zur Überprüfung verfügbar ist.

   b. Fähigkeit, 8 Meter ohne Hilfe zu gehen (Stöcke und andere Geräte erlaubt); c. Vom Prüfarzt als medizinisch stabil zu Studienbeginn bestimmt, wie anhand der Krankengeschichte, der körperlichen Untersuchung, der in der Krankenakte verfügbaren Labortestergebnisse und der in der Krankenakte verfügbaren Elektrokardiogrammtests festgestellt. Die Probanden müssen körperlich in der Lage sein und erwarten, dass sie die Studie wie geplant abschließen; d. Mindestens 6 Jahre Ausbildung; e. Die Probanden müssen über ausreichende Hör-, Seh- und Sprachkenntnisse verfügen, um Interviews gemäß dem Protokoll durchführen zu können. f. Die Probanden müssen in der Lage sein, die vorgeschriebenen Dosierungsschemata und -verfahren zu verstehen und ihnen zuzustimmen; Bericht für regelmäßig geplante Bürobesuche; und zuverlässig mit dem Studienpersonal über unerwünschte Ereignisse und begleitende Medikationen kommunizieren; g. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer müssen während der gesamten Studie und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft so zu vermeiden, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird. Die erforderlichen Arzneimittelwechselwirkungsstudien zur Bestimmung der Wechselwirkung von BHV-4157 mit oralen Kontrazeptiva wurden bisher nicht durchgeführt. Es ist daher nicht möglich, die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva als wirksame Verhütungsmethode für WOCBP, die an dieser Studie teilnehmen, zu bestimmen. Orale Östrogen- und Gestagen-hormonelle Kontrazeptiva als alleinige Verhütungsmethode sind daher verboten. Es ist erforderlich, dass alle WOCBP für die Dauer der Studie zwei Verhütungsmethoden anwenden (d. h. beginnend mit der ersten Behandlung bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments). Die beiden Methoden sollten eine Barrieremethode umfassen (z. Kondom mit spermizidem Gel, Intrauterinpessar, Portiokappe etc.) und eine weitere Methode. Die andere Methode könnte orale Kontrazeptiva oder eine andere Barrieremethode umfassen.

   h. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest im Serum und innerhalb von 72 Stunden nach der Verabreichung einen negativen Schwangerschaftstest im Urin haben.

   ich. SCA-Patienten (SCA3/Schwindel vorherrschend; SCA1, 2, 3, 6 auf Riluzol für mehr als 8 Wochen) sind nicht auf die Einschlusskriterien des SARA-Scores ≥ 8 des Screenings oder SARA-Scores ≥ 2 im Unterabschnitt Gang der SARA beschränkt.

   j. Nicht-genetische reine Kleinhirn- und MSA-C-Patienten sind auf die Einschlusskriterien des Screening-SARA-Scores ≥ 8 oder Score von ≥ 2 im Gang-Unterabschnitt des SARA beschränkt.

   Ausschlusskriterien:

1. Ausnahmen von Zielkrankheiten

   a. Jede andere Erkrankung als eine der in den Einschlusskriterien angegebenen hereditären Ataxien, die die Ataxiesymptome der Probanden überwiegend erklären oder wesentlich dazu beitragen könnte (z Verletzung, idiopathische spät einsetzende Ataxie, Multisystematrophie) oder die die Beurteilung von Ataxiesymptomen verfälschen können (z. B. Schlaganfall, Arthritis); b. MMSE-Score < 24; c. Patienten mit ausgeprägter Spastik oder Dystonie, die eines der folgenden Kriterien erfüllen: i. Nach Meinung des Prüfarztes wird die Fähigkeit des SARA-Instruments beeinträchtigt, die zugrunde liegende Schwere der Ataxie zu beurteilen; oder ii. Auf dem INAS-Instrument beim Screening mit mäßigen oder schweren Werten für Dystonie (mindestens 3 von 5 Punkten) oder Spastik (mindestens 2 von 3 Punkten) oder Rigor (mindestens 2 von 3 Punkten) assoziiert sind d. SARA-Gesamtscore von > 30 Punkten beim Screening; e. Die Probanden haben möglicherweise nicht innerhalb eines Monats nach dem Screening mit einer Physio- oder Ergotherapie begonnen und es wird nicht erwartet, dass sie während der ersten 12-wöchigen Behandlungsphase mit einer solchen Therapie beginnen. Probanden mit laufender Beschäftigungs- oder Physiotherapie können fortgeführt werden, solange die Intensität von zwei Monaten vor dem Screening während des gesamten Randomisierungszeitraums unverändert bleibt.

2. Ausschlüsse aus der Krankengeschichte

   a. Klinische Geschichte des Schlaganfalls. Hinweis: Patienten mit einer transienten ischämischen Attacke (TIA) in der Vorgeschichte können aufgenommen werden, wenn diese mindestens 3 Monate vor dem Screening aufgetreten ist und dem Patienten eine geeignete Behandlung verschrieben wurde [z. B. Thrombozytenaggregationshemmer]; b. Immungeschwächte Personen. Hinweis: Patienten, die ein systemisches Immunsuppressivum einnehmen, können in die Behandlungsphase eintreten, wenn sie eine stabile Dosis erhalten, keine klinisch relevante Immunsuppression haben und ein weißes Blutbild (WBC) innerhalb normaler Grenzen haben; c. Aktive Lebererkrankung oder eine Vorgeschichte von hepatischer Unverträglichkeit gegenüber Medikamenten, die nach Einschätzung des Prüfarztes medizinisch signifikant sind; d. Vorgeschichte medizinisch bedeutsamer Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich: i. Eine aktuelle Diagnose einer aktiven, peptischen Ulzeration oder gastrointestinalen Blutung innerhalb der letzten 6 Monate und/oder einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung beim Screening; ii. Eine Vorgeschichte von Magen-Darm-Operationen, die sich auf die Absorption des Studienmedikaments auswirken; iii. Chronische oder häufige Episoden von weichem Stuhl; Stuhlgang; e. Vitamin-B12- oder Folatmangel Hinweis: Personen mit einem B12-Mangel können an der Studie teilnehmen, wenn sie vor der Randomisierung mindestens 3 Monate lang eine stabile Vitamin-B12-Ersatztherapie erhalten haben und ihre B12-Spiegel vor der Randomisierung innerhalb der normalen Grenzen liegen; f. Hämatologische oder solide Malignitätsdiagnose innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening. (Hinweis: Probanden mit einer Vorgeschichte von lokalisiertem Hautkrebs, Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom können in die Studie aufgenommen werden, solange sie vor der Randomisierung krebsfrei sind. Patienten mit anderen lokalisierten Krebsarten (ohne Metastasierung), die ihre Behandlung mehr als 2 Jahre vor Studienbeginn abgeschlossen haben, derzeit keine Behandlung erhalten und sich in Remission befinden, dürfen nur dann aufgenommen werden, wenn dies nach Ansicht des Prüfarztes der Fall ist Während des Studienzeitraums ist kein Wiederauftreten oder eine weitere Krebsbehandlung zu erwarten. Eine antihormonelle Therapie (z. B. Tamoxifen) ist erlaubt, wenn sich der Krebs des Subjekts in Remission befindet und das Subjekt eine Erhaltungstherapie erhält, um sein Rezidivrisiko zu verringern; g. Jede instabile kardiovaskuläre (einschließlich unkontrollierter Hypertonie), Lungen-, Magen-Darm- oder Lebererkrankung 30 Tage vor dem Screening; h. Herz-Kreislauf-Erkrankung im Endstadium (z. B. kongestive Herzinsuffizienz New York Heart Association/CHF NYHA Klasse III oder IV oder instabile Angina); ich. Behandlung von Schizophrenie oder bipolarer Störung oder lebenslange Diagnose von Schizophrenie oder bipolarer Störung; j. Aktive schwere depressive Episode innerhalb der letzten 6 Monate. Hinweis: Patienten mit einer stabilen Erhaltungsdosis eines nicht trizyklischen Antidepressivums (z. B. Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Bupropion) ohne Monoaminoxidase-Hemmer (MAOI) mit Symptomen in Remission können geeignet sein; k. Vorgeschichte von Neurosyphilis (wie durch einen positiven schnellen Plasma-Reagin-Test [RPR] und einen positiven Bestätigungstest angezeigt); l. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 12 Monaten gemäß DSM-IV-TR-TR-Kriterien; m. Anamnese oder Nachweis eines medizinischen, neurologischen oder psychologischen Zustands, der den Probanden einem unangemessenen Risiko eines signifikanten unerwünschten Ereignisses aussetzen oder die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit während des Verlaufs der Studie beeinträchtigen würde, wie durch das klinische Urteil des Prüfers festgelegt; n. Vorgeschichte einer chronischen Lungenerkrankung oder chronischer Lungensymptome

3. Physische und Labortestbefunde

   a. Unkontrollierter Bluthochdruck beim Screening (z. B. wiederholte diastolische Messungen ≥ 96 mmHg); b. Patienten mit Hypothyreose in der Vorgeschichte können an der Studie teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind seit mindestens 3 Monaten vor Studienbeginn euthyreot und erhalten eine stabile Schilddrüsenersatztherapie, und die Therapie wird voraussichtlich während des Studienverlaufs stabil bleiben; c. Anomalien der Leberwerte beim Screening: i. Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder GGT > 2-fache Obergrenze des Normalwerts; oder ii. Gesamtbilirubin > 2-mal die Obergrenze des Normalwertes (ULN); d. Wenn Diabetiker, HbA1C > 7,5 % innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening; e. Pathologische Nierenbefunde beim Screening, definiert durch das Vorhandensein eines der folgenden Kriterien innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening: i. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) gemäß der re-expressed abgekürzten (vier Variablen) Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Studiengleichung < 30 ml/min/ 1,73 m2; Die MDRD-Schätzung wird wie folgt berechnet: eGFR (ml/min/1,73 m2) = 175 x (standardisiertes Scr) - 1,154 x (Alter)-0,203 x (0,742 bei Frauen) x (1,212 bei Schwarz). [Scr: Standardisiertes Serumkreatinin] ii. Quantitatives Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin größer als 0,2. Dieser Test kann wiederholt werden, wenn es klinisch indiziert ist. Im Falle einer Harnwegsinfektion (HWI) kann der Test nach Abklingen der HWI wiederholt werden; f. Hämatologische Anomalien innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening: i. Hämoglobin < 10 g/dl; oder ii. Leukozyten < 3,0 x 103/mm3; oder iii. Thrombozytenzahl < 100.000/mm3; g. QTc (Bazett) und QTc (Fridericia) Intervall > 480 ms innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening und bestätigt durch wiederholte Messung oder unkontrollierte Arrhythmie oder häufige vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen (PVCs) (> 5/Minute) oder atrioventrikulärer Mobitz Typ II zweiten oder dritten Grades ( AV)-Block oder Anzeichen eines akuten oder subakuten Myokardinfarkts oder einer Ischämie. [Anmerkung: Patienten mit MRT-kompatiblen Herzschrittmachern oder Schenkelblock (BBB) ​​und einem stimulierten QTc (Fridericia) < 480 ms und einem stabilen Herzstatus können nach kardiologischer Beratung aufgenommen werden. Der konsultierende Kardiologe muss feststellen, dass der Herzstatus des Probanden stabil ist und kein Risiko für die Teilnahme an der Studie darstellt.]

4. Verbotene Behandlungen und/oder Therapien

   1. Geschichte der Unverträglichkeit der Behandlung mit Riluzol aus irgendeinem Grund
   2. Behandlung mit Riluzol in den 30 Tagen vor dem Screening und/oder während der Studie; [mit Ausnahme der Switch-Gruppe der SCA-Probanden].
   3. Vorheriger Versuch einer mindestens 8-wöchigen Behandlung mit Riluzol; [mit Ausnahme der Switch-Gruppe der SCA-Probanden].
   4. Die Anwendung von Chlorzoxazon ist 30 Tage vor dem Screening und während der Studie verboten;
   5. Die Verwendung von Aminopyridin ist 30 Tage vor dem Screening und während der Studie verboten;
   6. Die Verwendung von trizyklischen Antidepressiva und Monoaminoxidase (MAO)-Hemmern ist 30 Tage vor dem Screening und während der Studie verboten;
   7. Verwendung von zugelassenen Behandlungen für die Alzheimer-Krankheit (AD). Die Probanden sollten für mindestens 3 Monate vor Baseline frei von solchen Medikamenten (Donepezil, Galantamin, Rivastigmin und Memantin) sein und keine Pläne haben, solche Medikamente während der Studie zu beginnen; oder die Probanden sollten mindestens 3 Monate vor dem Basisbesuch stabile Dosen dieser Medikamente einnehmen;
   8. Die Verwendung von Memantin ist 30 Tage vor dem Screening und während der Studie verboten;
   9. Ein neues Anxiolytikum oder Schlafmittel, das nicht innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening in einer stabilen Dosis eingenommen wurde. Hinweis: Niedrig dosierte anxiolytische Prämedikationen vor diagnostischen Tests (z. B. MRT) sowie Schlafmittel, die (nach Bedarf) vor der Einnahme eingenommen werden, sind erlaubt;
   10. Chronischer Gebrauch von NSAR (z. B. Naproxen, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen) sollte mit Protonenpumpenhemmern behandelt werden, sofern nicht anders klinisch verboten;
   11. Konsum von medizinischem Marihuana innerhalb von 30 Tagen nach dem Basisbesuch (und von den Probanden wird erwartet, dass sie während des Zeitraums der Studie auf den Konsum verzichten).