BHV-4157:n avoin pilottikoe

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ilmoitettu suostumus a. Tutkittavien (tai IRB/IEC:n vaatiman laillisesti hyväksyttävän edustajan) on toimitettava kirjallinen allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake/-lomakkeet (IRB/EC-kohtaiset) ennen protokollan edellyttämien toimenpiteiden aloittamista.
2. Ikä ja sukupuoli a. Mies- ja naispuoliset avohoitopotilaat 18-75-vuotiaat mukaan lukien

3. Kohdepopulaatiot

   a. Potilaat, joilla on (1) tiedossa tai epäilty diagnoosi tietystä perinnöllisestä ataksiasta: SCA3/huimausta hallitseva tai SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, jotka ovat jo saaneet Rilutsolia yli 8 viikkoa; (2) ei-geneettinen puhdas pikkuaivojen ataksia; (3) MSA-C: i. SCA-potilailla tulee olla vahvistettu genotyyppidiagnoosi CLIA-sertifioidusta laboratoriosta tai perheenjäseneltä, jolle on tehty tällainen testaus.

   ii. Vaihtoehtoisesti koehenkilöiden on oltava valmiita geneettiseen testaukseen CLIA-sertifioidusta laboratoriosta, jos tutkittavalle ei ole aiemmin tehty testausta eikä kopiota tuloksista ole saatavilla todentamista varten.

   b. Kyky liikkua 8 metriä ilman apua (kepit ja muut laitteet sallittu); c. Tutkija on määritellyt lääketieteellisesti vakaaksi lähtötilanteessa sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, sairauskertomuksessa olevien laboratoriotestien ja potilaskertomusten EKG-testien perusteella arvioituna. Koehenkilöiden on fyysisesti kyettävä suorittamaan koe suunnitellulla tavalla, ja heidän on odotettava suorittavan; d. Vähintään 6 vuoden koulutus; e. Koehenkilöillä on oltava riittävä kuulo, näkö ja kielitaidot haastattelujen suorittamiseksi pöytäkirjan mukaisesti; f. Tutkittavien on kyettävä ymmärtämään ja suostumaan noudattamaan määrättyjä annostusohjeita ja -menettelyjä; raportti säännöllisesti suunnitelluista toimistokäynneistä; ja kommunikoimaan luotettavasti tutkimushenkilöstön kanssa haittatapahtumista ja samanaikaisista lääkkeistä; g. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) ja miesten on käytettävä hyväksyttävää ehkäisymenetelmää raskauden välttämiseksi koko tutkimuksen ajan ja enintään 30 päivää viimeisen tutkimusvalmisteannoksen jälkeen siten, että raskauden riski on minimoitu. Vaadittuja lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia BHV-4157:n interaktion määrittämiseksi suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden kanssa ei ole tähän mennessä tehty. Tästä syystä ei ole mahdollista määrittää oraalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa tehokkaana ehkäisymenetelmänä tähän tutkimukseen osallistuville WOCBP:lle. Oraaliset estrogeeni- ja progestiinihormonaaliset ehkäisyvalmisteet ovat siksi kiellettyjä ainoana ehkäisymenetelmänä. Vaaditaan, että kaikki WOCBP:t käyttävät kahta ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan (ts. ensimmäisestä hoidosta 30 päivään tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen). Näihin kahteen menetelmään tulee sisältyä yksi estemenetelmä (esim. kondomi spermisidigeelillä, kohdunsisäiset laitteet, kohdunkaulan korkki jne.) ja yksi muu menetelmä. Toinen menetelmä voi sisältää suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet tai muu estemenetelmä.

   h. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja negatiivinen virtsan raskaustesti 72 tunnin kuluessa annostelusta.

   i. SCA-potilaita (SCA3/huimaus vallitseva; SCA1, 2, 3, 6 rilutsolilla yli 8 viikon ajan) ei rajoitu seulonnan mukaanottokriteereihin SARA-pisteet ≥ 8 tai pisteet ≥ 2 SARA:n kävelyn alaosassa.

   j. Ei-geneettiset puhtaat pikkuaivot ja MSA-C -potilaat rajoitetaan SARA:n seulonnan mukaanottokriteerien SARA-pisteisiin ≥8 tai pistemäärään ≥ 2 kävelyn SARA-alaosastossa.

   Poissulkemiskriteerit:

1. Kohdetautipoikkeukset

   a. Mikä tahansa muu lääketieteellinen tila kuin jokin sisällyttämiskriteereissä määritellyistä perinnöllisistä ataksiasta, joka voi pääasiallisesti selittää koehenkilön ataksia-oireet tai myötävaikuttaa niihin merkittävästi (esimerkiksi alkoholismi, vitamiinin puutos, multippeliskleroosi, verisuonisairaus, kasvaimet, paraneoplastinen sairaus, pää vamma, idiopaattinen myöhään alkava ataksia, monisysteeminen atrofia) tai jotka voivat sekoittaa ataksiaoireiden arviointia (esimerkiksi aivohalvaus, niveltulehdus); b. MMSE-pisteet < 24; c. Potilaat, joilla on huomattavaa spastisuutta tai dystoniaa, jotka täyttävät jommankumman seuraavista kriteereistä: i. Tutkijan mielestä se vaarantaa SARA-laitteen kyvyn arvioida taustalla olevan ataksian vakavuutta; tai ii. Ovat liittyneet INAS-instrumentilla seulonnassa kohtalaisiin tai vaikeisiin pisteisiin dystoniasta (vähintään 3 kohtaa viidestä) tai spastisuudesta (vähintään 2 kohdetta 3:sta) tai jäykkyydestä (vähintään 2 kohteesta 3) d. SARA:n kokonaispistemäärä yli 30 pistettä seulonnassa; e. Koehenkilöt eivät ehkä ole aloittaneet fysio- tai toimintaterapiaa kuukauden kuluessa seulonnasta, eikä heidän odoteta aloittavan tällaista hoitoa 12 viikon alkuvaiheen aikana. Koehenkilöt, joilla on meneillään työ- tai fysioterapiaa, voidaan antaa jatkaa niin kauan, kun intensiteetti pysyy muuttumattomana kahteen kuukauteen ennen seulontaa koko satunnaistamisjakson ajan.

2. Lääkehistorian poikkeukset

   a. Aivohalvauksen kliininen historia. Huomautus: Koehenkilöt, joilla on ollut ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA), voidaan ottaa mukaan, jos se tapahtui vähintään 3 kuukautta ennen seulontaa ja potilaalle määrätään asianmukaista hoitoa [esim. verihiutaleiden aggregaation estäjät]; b. Immuunipuutteiset kohteet. Huomautus: Systeemisiä immunosuppressiivisia aineita käyttävät potilaat voivat siirtyä hoitovaiheeseen, jos he saavat vakaan annoksen, heillä ei ole kliinisesti merkittävää immunosuppressiota ja heidän valkosoluarvonsa (WBC) on normaaleissa rajoissa. c. Aktiivinen maksasairaus tai aiempi maksan intoleranssi lääkkeille, joka tutkijan arvion mukaan on lääketieteellisesti merkittävä; d. Lääketieteellisesti merkittäviä maha-suolikanavan (GI) sairauksia, mukaan lukien: i. Aktiivisen peptisen haavauman tai maha-suolikanavan verenvuodon nykyinen diagnoosi viimeisen 6 kuukauden aikana ja/tai krooninen tulehduksellinen suolistosairaus seulonnassa; ii. Aiemmat maha-suolikanavan leikkaukset, jotka vaikuttavat tutkimuslääkkeen imeytymiseen; iii. Krooniset tai usein esiintyvät löysät ulosteet; suolen toiminta; e. B12-vitamiinin tai folaatin puutos Huomautus: Koehenkilöt, joilla on B12-puutos, voivat osallistua tutkimukseen, jos he saavat vakaata B12-vitamiinikorvaushoitoa vähintään 3 kuukautta ennen satunnaistamista ja heidän B12-tasonsa ovat normaaleissa rajoissa ennen satunnaistamista; f. Hematologinen tai kiinteä pahanlaatuisuusdiagnoosi 5 vuoden sisällä ennen seulontaa. (Huomaa: Koehenkilöt, joilla on ollut paikallinen ihosyöpä, tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, kunhan heillä ei ole syöpää ennen satunnaistamista. Koehenkilöt, joilla on muita paikallisia syöpiä (ilman metastaattista leviämistä), jotka ovat saaneet hoitojaksonsa yli 2 vuotta ennen lähtötilannetta, eivät tällä hetkellä saa hoitoa ja ovat olleet remissiossa, voidaan ottaa mukaan vain, jos tutkijan mielestä ei ole odotettavissa uusiutumista tai syövän jatkohoitoa tutkimusjakson aikana. Antihormonaalinen hoito (esim. tamoksifeeni) on sallittu, jos potilaan syöpä on remissiossa ja kohde on ylläpitohoidossa uusiutumisriskin vähentämiseksi; g. Mikä tahansa epästabiili sydän- ja verisuonisairaus (mukaan lukien hallitsematon verenpaine), keuhkosairaus, maha-suolikanava tai maksasairaus 30 päivää ennen seulontaa; h. Loppuvaiheen sydän- ja verisuonisairaus (esim. Congestive Heart Failure New York Heart Association/CHF NYHA Class III tai IV tai epästabiili angina); i. hoidettu skitsofreniasta tai kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä tai heillä on ollut elinikäinen diagnoosi; j. Aktiivinen vakava masennusjakso viimeisen 6 kuukauden aikana. Huomautus: Potilaat, joilla on vakaa ylläpitoannos ei-trisyklistä, ei-monoamiinioksidaasin estäjää (MAOI) masennuslääkettä (esim. serotoniinin takaisinoton estäjä, bupropioni), joilla on remissiossa oireita, voivat olla kelvollisia. k. Aiempi neurosyfilis (positiivinen nopea plasmareagiini [RPR] -testi ja positiivinen varmistustesti osoittavat); l. Huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö 12 kuukauden sisällä DSM-IV-TR-TR-kriteerien mukaisesti; m. Aiemmat tai todisteet lääketieteellisistä, neurologisista tai psykologisista tiloista, jotka altistaisivat kohteen kohtuuttomalle riskille merkittävästä haittatapahtumasta tai häiritsisivät turvallisuuden ja tehon arviointia tutkimuksen aikana tutkijan kliinisen arvion mukaan; n. Aiempi krooninen keuhkosairaus tai krooniset keuhkooireet

3. Fysikaalisten ja laboratoriotestien tulokset

   a. Hallitsematon verenpaine seulonnassa (esim. toistuvat diastoliset mittaukset ≥ 96 mmHg); b. Tutkimukseen voivat osallistua koehenkilöt, joilla on ollut kilpirauhasen vajaatoimintaa, edellyttäen, että he saavat kilpirauhasen stabiilia korvaushoitoa vähintään 3 kuukauden ajan ennen lähtötasoa ja hoidon odotetaan pysyvän vakaana tutkimuksen ajan; c. Maksakokeiden poikkeavuudet seulonnassa: i. aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) tai GGT > 2 kertaa normaalin yläraja; tai ii. Kokonaisbilirubiini > 2 kertaa normaalin yläraja (ULN); d. Jos sinulla on diabeetikko, HbA1C > 7,5 % 3 kuukauden sisällä seulonnasta; e. Patologiset munuaislöydökset seulonnassa, jotka määritellään jommankumman seuraavista kriteereistä kolmen kuukauden sisällä seulonnasta: i. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) uudelleen ilmaistun lyhennetyn (neljämuuttujan) ruokavalion modifikaatio munuaissairauden (MDRD) mukaan. Tutkimusyhtälö < 30 ml/min/ 1,73 m2; MDRD-arvio lasketaan seuraavasti: eGFR (mL/min/1,73m2) = 175 x (standardoitu Scr) -1,154 x (Ikä)-0,203 x (0,742, jos nainen) x (1,212, jos musta). [Scr: standardoitu seerumin kreatiniini] ii. Kvantitatiivinen virtsan proteiini/kreatiniini-suhde on suurempi kuin 0,2. Tämä testi voidaan toistaa, jos se on kliinisesti aiheellista. Virtsatieinfektion (UTI) tapauksessa testi voidaan toistaa virtsatietulehduksen häviämisen jälkeen; f. Hematologiset poikkeavuudet 3 kuukauden sisällä seulonnasta: i. Hemoglobiini < 10 g/dl; tai ii. WBC < 3,0 x 103/mm3; tai iii. Verihiutalemäärä < 100 000/mm3; g. QTc (Bazettin) ja QTc (Fridericia) > 480 ms 3 kuukauden sisällä seulonnasta ja varmistetaan toistuvalla mittauksella tai hallitsemattomalla rytmihäiriöllä tai toistuvalla ennenaikaisella kammioiden supistuksella (PVC) (> 5/minuutti) tai Mobitz Type II:n toisen tai kolmannen asteen eteiskammio ( AV) tukos tai todiste akuutista tai subakuutista sydäninfarktista tai iskemiasta. [Huomautus: Koehenkilöt, joilla on MRI-yhteensopiva sydämentahdistin tai haarakatkos (BBB) ​​ja tahdistettu QTc (Fridericia) < 480 ms ja joiden sydämen tila on vakaa, voidaan ottaa mukaan kardiologian konsultoinnin jälkeen. Konsultoivan kardiologin tulee todeta, että potilaan sydämen tila on vakaa eikä aiheuta riskiä tutkimukseen osallistumiselle.]

4. Kielletyt hoidot ja/tai terapiat

   1. Aiemmin ei sietänyt rilutsolihoitoa jostain syystä
   2. Rilutsolihoito 30 päivää ennen seulontaa ja/tai tutkimuksen aikana; [lukuun ottamatta SCA-kohteiden vaihtoryhmää].
   3. Aikaisempi vähintään 8 viikon mittainen rilutsolihoidon tutkimus; [lukuun ottamatta SCA-kohteiden vaihtoryhmää].
   4. Klortsoksatsonin käyttö on kielletty 30 päivää ennen seulontaa ja tutkimuksen aikana;
   5. Aminopyridiinin käyttö on kielletty 30 päivää ennen seulontaa ja tutkimuksen aikana;
   6. Trisyklisten masennuslääkkeiden ja monoamiinioksidaasin (MAO) estäjien käyttö on kielletty 30 päivää ennen seulontaa ja tutkimuksen aikana;
   7. Kaikkien Alzheimerin taudin (AD) hyväksyttyjen hoitojen käyttö. Koehenkilöillä ei pitäisi olla tällaisia ​​lääkkeitä (donepetsiiliä, galantamiinia, rivastigmiinia ja memantiinia) vähintään 3 kuukautta ennen lähtötilannetta ilman, että he aio aloittaa tällaisten lääkkeiden käyttöä tutkimuksen aikana; tai koehenkilöiden tulee olla vakailla annoksilla näitä lääkkeitä vähintään 3 kuukautta ennen peruskäyntiä;
   8. Memantiinin käyttö on kielletty 30 päivää ennen seulontaa ja tutkimuksen aikana;
   9. Uusi anksiolyyttinen tai unilääke, jota ei ole otettu vakaana annoksena 30 päivän aikana ennen seulontaa. Huomautus: Pieniannoksiset anksiolyyttiset esilääkkeet ennen diagnostista testausta (esim. MRI) sekä unilääkkeet (tarpeen mukaan) ovat sallittuja.
   10. Krooninen tulehduskipulääkkeiden (esim. naprokseeni, asetyylisalisyylihappo, ibuprofeeni) käyttö tulee hoitaa protonipumpun estäjillä, ellei toisin ole kliinisesti kielletty.
   11. Lääketieteellinen marihuanan käyttö 30 päivän kuluessa lähtötilanteesta (ja koehenkilöiden odotetaan pidättäytyvän käytöstä tutkimuksen aikana).