Öppen pilotförsök av BHV-4157

Inklusionskriterier:

1. Informerat samtycke a. Ämnen (eller juridiskt godtagbar företrädare enligt krav från IRB/IEC) måste tillhandahålla ett skriftligt undertecknat formulär/formulär för informerat samtycke (specifikt för IRB/EC) innan förfarandet som krävs enligt protokollet inleds.
2. Ålder och kön a. Manliga och kvinnliga polikliniska försökspersoner i åldrarna 18 - 75, inklusive

3. Målpopulationer

   a. Patienter med (1) en känd eller misstänkt diagnos av en specifik ärftlig ataxi: SCA3/yrseldominerande eller SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, som redan tagit Riluzole i mer än 8 veckor; (2) icke-genetisk ren cerebellär ataxi; (3) MSA-C: i. SCA-personer bör ha bekräftat genotypisk diagnos från ett CLIA-certifierat labb eller en familjemedlem som har genomgått sådana tester.

   ii. Alternativt måste försökspersoner vara villiga att genomgå genetiska tester från ett CLIA-certifierat labb om testning inte tidigare har gjorts på studieämnet och en kopia av resultaten inte är tillgänglig för verifiering.

   b. Förmåga att röra sig 8 meter utan hjälp (käppar och andra enheter tillåtna); c. Fastställts av utredaren att vara medicinskt stabil vid baslinjen enligt bedömning av sjukdomshistoria, fysisk undersökning, laboratorietestresultat som finns tillgängliga i journalen och elektrokardiogramtester tillgängliga i journalen. Försökspersonerna måste vara fysiskt kapabla och förväntas slutföra försöket enligt planeringen; d. Minst 6 års utbildning; e. Försökspersonerna måste ha tillräcklig hörsel-, syn- och språkkunskaper för att utföra intervjuer enligt protokollet; f. Försökspersonerna måste kunna förstå och acceptera att följa de föreskrivna doseringsregimerna och procedurerna; rapportera för regelbundet schemalagda kontorsbesök; och på ett tillförlitligt sätt kommunicera med studiepersonal om biverkningar och samtidig medicinering; g. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män måste använda en acceptabel preventivmetod för att undvika graviditet under hela studien och i upp till 30 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten på ett sådant sätt att risken för graviditet minimeras. De erforderliga läkemedelsinteraktionsstudierna för att fastställa interaktionen mellan BHV-4157 och orala preventivmedel har inte utförts hittills. Det är därför inte möjligt att fastställa effektiviteten av orala preventivmedel som en effektiv preventivmetod för WOCBP som deltog i denna studie. Orala östrogen- och gestagenhormonella preventivmedel som enda preventivmetod är därför förbjudna. Det krävs att alla WOCBP använder två preventivmetoder under hela studien (dvs. från första behandlingen till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet). De två metoderna bör inkludera en barriärmetod (t.ex. kondom med spermiedödande gel, intrauterina anordningar, cervikal mössa etc.) och en annan metod. Den andra metoden kan innefatta orala preventivmedel eller en annan barriärmetod.

   h. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och ett negativt uringraviditetstest inom 72 timmar efter dosering.

   i. SCA-patienter (SCA3/yrsel dominerande; SCA1, 2, 3, 6 på Riluzole i mer än 8 veckor) kommer inte att vara begränsade till inklusionskriterier för screening SARA-poäng ≥8 eller poäng på ≥ 2 för gångavsnitt i SARA.

   j. Icke-genetiska rena cerebellära och MSA-C-patienter kommer att begränsas till inklusionskriterier för screening SARA-poäng ≥8 eller poäng på ≥ 2 på gång undersektionen av SARA.

   Exklusions kriterier:

1. Undantag för målsjukdomar

   a. Alla andra medicinska tillstånd än en av de ärftliga ataxierna som specificeras i inklusionskriterierna som till övervägande del kan förklara eller i betydande grad bidra till försökspersonernas symtom på ataxi (till exempel alkoholism, vitaminbrist, multipel skleros, kärlsjukdom, tumörer, paraneoplastisk sjukdom, huvud skada, sent idiopatisk ataxi, multisystematrofi) eller som kan förvirra bedömningen av ataxisymtom (till exempel stroke, artrit); b. MMSE-poäng < 24; c. Försökspersoner med framträdande spasticitet eller dystoni som uppfyller något av följande kriterier: i. Enligt utredarens åsikt kommer det att äventyra SARA-instrumentets förmåga att bedöma underliggande ataxis svårighetsgrad; eller, ii. Är associerade på INAS-instrumentet vid screening med måttliga eller svåra poäng på dystoni (minst 3 av 5 objekt) eller spasticitet (minst 2 av 3 objekt) eller stelhet (minst 2 av 3 objekt) d. SARA totalpoäng på > 30 poäng vid screening; e. Patienter kanske inte har påbörjat sjukgymnastik eller arbetsterapi inom en månad efter screening och förväntas inte påbörja sådan terapi under den första 12 veckors behandlingsfasen. Försökspersoner med pågående arbets- eller sjukgymnastik kan tillåtas fortsätta så länge som intensiteten är oförändrad från två månader före screening under hela randomiseringsperioden.

2. Medicinhistoriska undantag

   a. Klinisk historia av stroke. Obs: Försökspersoner med en historia av övergående ischemisk attack (TIA) kan inkluderas, om det inträffade minst 3 månader före screening och patienten ordineras lämplig behandling [t.ex. trombocytaggregationshämmare]; b. Immunförsvagade patienter. Obs: Försökspersoner som tar ett systemiskt immunsuppressivt medel kan gå in i behandlingsfasen om de har en stabil dos, inte har någon kliniskt relevant immunsuppression och har ett antal vita blodkroppar (WBC) inom normala gränser; c. Aktiv leversjukdom eller en historia av leverintolerans mot mediciner som enligt utredarens bedömning är medicinskt signifikant; d. Historik av medicinskt signifikanta gastrointestinala (GI) sjukdomar inklusive: i. En aktuell diagnos av aktiv, peptisk ulceration eller gastrointestinal blödning inom de senaste 6 månaderna och/eller kronisk inflammatorisk tarmsjukdom vid screening; ii. En historia av någon gastrointestinal operation som påverkar absorptionen av studieläkemedlet; iii. Kroniska eller frekventa episoder av lös avföring; tarmrörelser; e. Vitamin B12- eller folatbrist Obs: Försökspersoner med B12-brist kan delta i studien om de är på stabil vitamin B12-ersättning i minst 3 månader före randomisering och deras B12-nivåer är inom normala gränser före randomisering; f. Hematologisk eller solid malignitetsdiagnos inom 5 år före screening. (Obs: Försökspersoner med en historia av lokaliserad hudcancer, basalcellscancer eller skivepitelcancer kan inkluderas i studien så länge de är cancerfria före randomisering. Försökspersoner med andra lokaliserade cancerformer (utan metastaserande spridning) som tidigare har avslutat sin behandling mer än 2 år före utgångspunkten, får för närvarande inte behandling och har varit i remission kan endast inskrivas om, enligt utredarens åsikt, är ingen förväntan på återfall eller ytterligare cancerbehandling under studieperioden. Antihormonbehandling (t.ex. tamoxifen) är tillåten om patientens cancer är i remission och patienten är på underhållsbehandling för att minska risken för återfall; g. Alla instabila kardiovaskulära (inklusive okontrollerad hypertoni), lung-, gastrointestinala eller leversjukdomar 30 dagar före screening; h. Kardiovaskulär sjukdom i slutstadiet (t.ex. Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association/CHF NYHA klass III eller IV eller instabil angina); i. Behandlas för, eller har haft en livstidsdiagnos av, schizofreni eller bipolär sjukdom; j. Aktiv depression under de senaste 6 månaderna. Obs: Patienter på en stabil underhållsdos av en icke-tricyklisk, icke-monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) antidepressiv medicin (t.ex. serotoninåterupptagshämmare, bupropion) med symtom i remission kan vara berättigade; k. Historik av neurosyfilis (som indikeras av ett positivt snabbt plasmareagin [RPR]-test och ett positivt bekräftande test); l. Historik av drog- eller alkoholmissbruk inom 12 månader enligt definitionen av DSM-IV-TR-TR-kriterierna; m. Historik eller bevis på något medicinskt, neurologiskt eller psykologiskt tillstånd som skulle utsätta försökspersonen för en otillbörlig risk för en betydande biverkning eller störa bedömningar av säkerhet och effekt under prövningens gång, enligt utredarens kliniska bedömning; n. Anamnes med kronisk lungsjukdom eller kroniska lungsymtom

3. Fysiska och laboratorietestresultat

   a. Okontrollerad hypertoni vid screening (t.ex. upprepade diastoliska mätningar ≥ 96 mmHg); b. Försökspersoner med anamnes på hypotyreos kan delta i studien, förutsatt att de är eutyreoidea på stabil sköldkörtelersättningsterapi i minst 3 månader före Baseline, och behandlingen förväntas förbli stabil under studiens gång; c. Levertestavvikelser vid screening: i. Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) eller GGT > 2 gånger den övre normalgränsen; eller ii. Totalt bilirubin > 2 gånger den övre normalgränsen (ULN); d. Om diabetiker, HbA1C > 7,5 % inom 3 månader efter screening; e. Patologiska njurfynd vid screening som definieras av närvaron av något av följande kriterier inom 3 månader efter screening: i. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) enligt den återuttryckta förkortade (fyra-variable) Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Studieekvation < 30 ml/min/1,73m2; MDRD-uppskattningen beräknas enligt följande: eGFR (mL/min/1,73m2) = 175 x (standardiserad Scr) -1,154 x (Ålder) -0,203 x (0,742 om hona) x (1,212 om svart). [Scr: Standardiserat serumkreatinin] ii. Kvantitativt urinprotein/kreatininförhållande större än 0,2. Detta test kan upprepas om det är kliniskt indicerat. I händelse av en urinvägsinfektion (UVI) kan testet upprepas efter att UVI har löst sig; f. Hematologiska avvikelser inom 3 månader efter screening: i. Hemoglobin < 10 g/dL; eller ii. WBC < 3,0 x 103/mm3; eller iii. Trombocytantal < 100 000/mm3; g. QTc (Bazetts) och QTc (Fridericia) intervall > 480 ms inom 3 månader efter screening och bekräftat genom upprepad mätning eller okontrollerad arytmi eller frekvent prematur ventrikulär kontraktion (PVC) (> 5/minut) eller Mobitz typ II andra eller tredje gradens atrioventrikulära ( AV) blockering eller tecken på akut eller subakut hjärtinfarkt eller ischemi. [Notera: Försökspersoner med MRT-kompatibla pacemakers eller bundle branch block (BBB) ​​och en paced QTc (Fridericia) < 480 msek och en stabil hjärtstatus kan registreras efter att ha erhållit en kardiologisk konsultation. Det måste fastställas av den konsulterande kardiologen att patientens hjärtstatus är stabil och inte utgör någon risk för deltagande i prövningen.]

4. Förbjudna behandlingar och/eller terapier

   1. Historik av att inte tolerera behandling med riluzol av någon anledning
   2. Behandling med riluzol under 30 dagar före screening och/eller under studien; [med undantag för växlingsgruppen av SCA-ämnen].
   3. Tidigare försök med riluzolbehandling av minst 8 veckors varaktighet; [med undantag för växlingsgruppen av SCA-ämnen].
   4. Användning av klorzoxazon är förbjuden 30 dagar före screening och under studien;
   5. Användning av aminopyridin är förbjuden 30 dagar före screening och under studien;
   6. Användning av tricykliska antidepressiva och mono-aminoxidas (MAO)-hämmare är förbjuden 30 dagar före screening och under studien;
   7. Användning av godkända behandlingar för Alzheimers sjukdom (AD). Försökspersoner ska vara fria från sådana mediciner (donepezil, galantamin, rivastigmin och memantin) i minst 3 månader före Baseline utan planer på att påbörja sådana mediciner under studien; eller, försökspersoner bör vara på stabila doser av dessa mediciner i minst 3 månader före baslinjebesöket;
   8. Användning av memantin är förbjuden 30 dagar före screening och under studien;
   9. Ett nytt anxiolytikum eller sömnmedicin som inte tagits i en stabil dos inom 30 dagar före screening. Obs: Lågdos ångestdämpande premedicinering före diagnostisk testning (t.ex. MRT) samt sömnmediciner som tas prn (efter behov) är tillåtna;
   10. Kronisk NSAID-användning (t.ex. naproxen, acetylsalicylsyra, ibuprofen) ska behandlas med protonpumpshämmare om inte annat är kliniskt förbjudet;
   11. Medicinsk marijuanaanvändning inom 30 dagar efter baslinjebesöket (och försökspersoner förväntas avstå från användning under studieperioden).