Åben pilotforsøg med BHV-4157

Inklusionskriterier:

1. Informeret samtykke a. Forsøgspersoner (eller juridisk acceptabel repræsentant som krævet af IRB/IEC) skal fremlægge en skriftlig underskrevet informeret samtykkeformular/formularer (IRB/EC-specifikke) før påbegyndelse af eventuelle protokolkrævede procedurer.
2. Alder og køn a. Mandlige og kvindelige ambulante forsøgspersoner i alderen 18 - 75 år inklusive

3. Målpopulationer

   en. Personer med (1) en kendt eller formodet diagnose af en specifik arvelig ataksi: SCA3/svimmelhedsdominerende eller SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, som allerede har taget Riluzole i mere end 8 uger; (2) ikke-genetisk ren cerebellar ataksi; (3) MSA-C: i. SCA-personer bør have bekræftet genotypisk diagnose fra et CLIA-certificeret laboratorium eller et familiemedlem, der har fået en sådan test.

   ii. Alternativt skal forsøgspersoner være villige til at gennemgå genetisk testning fra et CLIA-certificeret laboratorium, hvis der ikke tidligere er blevet testet på forsøgspersonen, og en kopi af resultaterne ikke er tilgængelig til verifikation.

   b. Evne til at bevæge sig 8 meter uden assistance (stokke og andre enheder tilladt); c. Fastslået af investigator at være medicinsk stabil ved baseline vurderet ud fra sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorietestresultater tilgængelige i journalen og elektrokardiogramtest tilgængelig i journalen. Forsøgspersoner skal være fysisk i stand til og forventes at gennemføre forsøget som designet; d. Minimum 6 års uddannelse; e. Forsøgspersoner skal have tilstrækkelige høre-, syn- og sprogfærdigheder til at udføre interviews som specificeret i protokollen; f. Forsøgspersoner skal være i stand til at forstå og acceptere at overholde de foreskrevne doseringsregimer og procedurer; rapportere for regelmæssige planlagte kontorbesøg; og pålideligt kommunikere med undersøgelsens personale om uønskede hændelser og samtidig medicin; g. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd skal bruge en acceptabel præventionsmetode for at undgå graviditet under hele undersøgelsen og i op til 30 dage efter den sidste dosis af forsøgsproduktet på en sådan måde, at risikoen for graviditet minimeres. De nødvendige lægemiddelinteraktionsundersøgelser til at bestemme interaktionen mellem BHV-4157 og orale præventionsmidler er ikke blevet udført til dato. Det er derfor ikke muligt at bestemme effektiviteten af ​​orale præventionsmidler som en effektiv præventionsmetode for WOCBP, der deltager i denne undersøgelse. Orale østrogen- og progestin-hormonelle præventionsmidler som eneste præventionsmetode er derfor forbudt. Det er påkrævet, at alle WOCBP bruger to præventionsmetoder i hele undersøgelsens varighed (dvs. begyndende ved første behandling til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet). De to metoder bør omfatte én barrieremetode (f.eks. kondom med sæddræbende gel, intrauterine anordninger, cervikal hætte osv.) og en anden metode. Den anden metode kunne omfatte orale præventionsmidler eller en anden barrieremetode.

   h. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest inden for 72 timer efter dosering.

   jeg. SCA-individer (SCA3/svimmelhed fremherskende; SCA1, 2, 3, 6 på Riluzole i mere end 8 uger) vil ikke være begrænset til inklusionskriterier for screening SARA-score ≥8 eller score på ≥ 2 på gang underafsnittet i SARA.

   j. Ikke-genetiske rene cerebellare og MSA-C forsøgspersoner vil være begrænset til inklusionskriterier for screening SARA-score ≥8 eller score på ≥ 2 på gangunderafsnittet i SARA.

   Ekskluderingskriterier:

1. Undtagelser for målsygdomme

   en. Enhver anden medicinsk tilstand end en af ​​de arvelige ataksier specificeret i inklusionskriterierne, som overvejende kan forklare eller bidrage væsentligt til forsøgspersonernes symptomer på ataksi (f.eks. alkoholisme, vitaminmangel, multipel sklerose, karsygdomme, tumorer, paraneoplastisk sygdom, hoved skade, idiopatisk sent indsættende ataksi, multisystematrofi) eller som kan forvirre vurderingen af ​​ataksisymptomer (f.eks. slagtilfælde, gigt); b. MMSE-score < 24; c. Personer med fremtrædende spasticitet eller dystoni, der opfylder et af følgende kriterier: i. Efter efterforskerens mening vil kompromittere SARA-instrumentets evne til at vurdere den underliggende ataksi sværhedsgrad; eller ii. Er forbundet på INAS-instrumentet ved screening med moderat eller svær score på dystoni (mindst 3 af 5 punkter) eller spasticitet (mindst 2 af 3 emner) eller stivhed (mindst 2 af 3 emner) d. SARA samlet score på > 30 point ved screening; e. Forsøgspersonerne er muligvis ikke startet i fysio- eller ergoterapi inden for en måned efter screening og forventes ikke at påbegynde en sådan terapi i den indledende 12 ugers behandlingsfase. Forsøgspersoner med igangværende ergo- eller fysioterapi kan få lov til at fortsætte, så længe intensiteten forbliver uændret fra to måneder før screening i hele randomiseringsperioden.

2. Sygehistorie udelukkelser

   en. Klinisk historie med slagtilfælde. Bemærk: Individer med en historie med forbigående iskæmisk anfald (TIA) kan tilmeldes, hvis det opstod mindst 3 måneder før screening, og forsøgspersonen får ordineret passende behandling [f.eks. blodpladeaggregationshæmmere]; b. Immunkompromitterede forsøgspersoner. Bemærk: Individer, der tager et systemisk immunsuppressivt middel, kan gå ind i behandlingsfasen, hvis de er på en stabil dosis, ikke har nogen klinisk relevant immunsuppression og har et hvidt blodtal (WBC) inden for normale grænser; c. Aktiv leversygdom eller en historie med hepatisk intolerance over for medicin, der efter efterforskerens vurdering er medicinsk signifikant; d. Anamnese med medicinsk signifikante gastrointestinale (GI) sygdomme, herunder: i. En aktuel diagnose af aktiv mavesår eller gastrointestinal blødning inden for de sidste 6 måneder og/eller kronisk inflammatorisk tarmsygdom ved screening; ii. En historie om enhver gastrointestinal operation, der påvirker absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet; iii. Kroniske eller hyppige episoder med løs afføring; afføring; e. Vitamin B12- eller folatmangel Bemærk: Forsøgspersoner med B12-mangel kan deltage i undersøgelsen, hvis de er på stabil vitamin B12-erstatning i mindst 3 måneder før randomisering, og deres B12-niveauer er inden for normale grænser før randomisering; f. Hæmatologisk eller solid malignitetsdiagnose inden for 5 år før screening. (Bemærk: Forsøgspersoner med en historie med lokaliseret hudkræft, basalcelle- eller pladecellecarcinom kan tilmeldes undersøgelsen, så længe de er kræftfri før randomisering. Forsøgspersoner med andre lokaliserede kræftformer (uden metastatisk spredning), som tidligere har afsluttet deres behandlingsforløb mere end 2 år før baseline, er i øjeblikket ikke i behandling og har været i remission, kan kun indskrives, hvis efter investigators opfattelse er der ingen forventning om recidiv eller yderligere kræftbehandling i studieperioden. Antihormonel terapi (f.eks. tamoxifen) er tilladt, hvis patientens cancer er i remission, og patienten er i vedligeholdelsesbehandling for at reducere risikoen for tilbagefald; g. Enhver ustabil kardiovaskulær (inklusive ukontrolleret hypertension), lunge-, gastrointestinal- eller leversygdom 30 dage før screening; h. Kardiovaskulær sygdom i slutstadiet (f.eks. Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association/CHF NYHA klasse III eller IV eller ustabil angina); jeg. Behandlet for eller har haft en livstidsdiagnose af skizofreni eller bipolar lidelse; j. Aktiv svær depressiv episode inden for de seneste 6 måneder. Bemærk: Personer på en stabil vedligeholdelsesdosis af en ikke-tricyklisk, ikke-monoaminoxidasehæmmer (MAOI) antidepressiv medicin (f.eks. serotoningenoptagelseshæmmer, bupropion) med symptomer i remission kan være kvalificerede; k. Anamnese med neurosyfilis (som indikeret ved en positiv hurtig plasma reagin [RPR] test og en positiv bekræftende test); l. Anamnese med stof- eller alkoholmisbrug inden for 12 måneder som defineret af DSM-IV-TR-TR kriterier; m. Anamnese eller bevis for enhver medicinsk, neurologisk eller psykologisk tilstand, der ville udsætte forsøgspersonen for en unødig risiko for en væsentlig uønsket hændelse eller forstyrre vurderinger af sikkerhed og effekt i løbet af forsøget som bestemt af investigatorens kliniske vurdering; n. Anamnese med kronisk lungesygdom eller kroniske lungesymptomer

3. Fysiske og laboratorietestresultater

   en. Ukontrolleret hypertension ved screening (f.eks. gentagne diastoliske målinger ≥ 96 mmHg); b. Forsøgspersoner med hypothyroidisme i anamnesen kan deltage i undersøgelsen, forudsat at de er euthyreoidea i stabil thyreoideaudskiftningsterapi i mindst 3 måneder før baseline, og behandlingen forventes at forblive stabil i løbet af undersøgelsen; c. Levertestabnormiteter ved screening: i. Aspartat Aminotransferase (AST), Alanine Aminotransferase (ALT) eller GGT > 2 gange den øvre normalgrænse; eller ii. Total bilirubin > 2 gange den øvre normalgrænse (ULN); d. Hvis diabetiker, HbA1C > 7,5 % inden for 3 måneder efter screening; e. Patologiske nyrefund ved screening som defineret ved tilstedeværelsen af ​​et af følgende kriterier inden for 3 måneder efter screening: i. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ifølge den genudtrykte forkortede (fire variable) Modifikation af diæt ved nyresygdom (MDRD) Studieligning < 30 ml/min/1,73m2; MDRD-estimatet beregnes som følger: eGFR (mL/min/1,73m2) = 175 x (standardiseret Scr) -1,154 x (Alder) -0,203 x (0,742 hvis hun) x (1,212 hvis sort). [Scr: Standardiseret serumkreatinin] ii. Kvantitativt urinprotein/kreatinin-forhold større end 0,2. Denne test kan gentages, hvis det er klinisk indiceret. I tilfælde af en urinvejsinfektion (UVI), kan testen gentages, efter at UVI er forsvundet; f. Hæmatologiske abnormiteter inden for 3 måneder efter screening: i. Hæmoglobin < 10 g/dL; eller ii. WBC < 3,0 x 103/mm3; eller iii. Blodpladetal < 100.000/mm3; g. QTc (Bazett's) og QTc (Fridericia) interval > 480 msek inden for 3 måneder efter screening og bekræftet ved gentagen måling eller ukontrolleret arytmi eller hyppig for tidlig ventrikulær kontraktion (PVC'er) (> 5/minut) eller Mobitz Type II anden eller tredje grad atrioventrikulær ( AV) blokering eller tegn på akut eller subakut myokardieinfarkt eller iskæmi. [Bemærk: Forsøgspersoner med MRI-kompatible pacemakere eller bundle branch block (BBB) ​​og en pacet QTc (Fridericia) < 480 msek og en stabil hjertestatus kan tilmeldes efter indhentning af en kardiologisk konsultation. Det skal fastslås af den rådgivende kardiolog, at forsøgspersonens hjertestatus er stabil og ikke udgør en risiko for deltagelse i forsøget.]

4. Forbudte behandlinger og/eller terapier

   1. Anamnese med ikke at tolerere behandling med riluzol af en eller anden grund
   2. Behandling med riluzol i de 30 dage før screening og/eller under undersøgelsen; [med undtagelse af skiftegruppen af ​​SCA-fag].
   3. Forudgående forsøg med riluzolbehandling af mindst 8 ugers varighed; [med undtagelse af skiftegruppen af ​​SCA-fag].
   4. Brug af chlorzoxazon er forbudt 30 dage før screening og under undersøgelsen;
   5. Brug af aminopyridin er forbudt 30 dage før screening og under undersøgelsen;
   6. Brug af tricykliske antidepressiva og mono-aminoxidase (MAO)-hæmmere er forbudt 30 dage før screening og under undersøgelsen;
   7. Brug af godkendte behandlinger for Alzheimers sygdom (AD). Forsøgspersoner bør være fri for sådanne medikamenter (donepezil, galantamin, rivastigmin og memantin) i mindst 3 måneder før baseline uden planer om at starte sådan medicin under undersøgelsen; eller forsøgspersoner skal have stabile doser af disse medikamenter i mindst 3 måneder før baseline-besøget;
   8. Brug af memantin er forbudt 30 dage før screening og under undersøgelsen;
   9. Et nyt anxiolytisk eller sovemedicin, der ikke er taget i en stabil dosis inden for 30 dage før screening. Bemærk: Lavdosis anxiolytiske præmedicinering forud for diagnostisk test (f.eks. MR) samt søvnmedicin taget prn (efter behov) er tilladt;
   10. Kronisk NSAID-brug (f.eks. naproxen, acetylsalicylsyre, ibuprofen) bør behandles med protonpumpehæmmere, medmindre andet er klinisk forbudt;
   11. Medicinsk marihuanabrug inden for 30 dage efter baseline besøg (og forsøgspersoner forventes at afstå fra brug i løbet af undersøgelsen).