Open proefproef van BHV-4157

Inclusiecriteria:

1. Geïnformeerde toestemming Proefpersonen (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger zoals vereist door de IRB/IEC) moeten een schriftelijk ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier/-formulieren (IRB/EC-specifiek) verstrekken voorafgaand aan het initiëren van de in het protocol vereiste procedures.
2. Leeftijd en geslacht A. Mannelijke en vrouwelijke poliklinische proefpersonen in de leeftijd van 18 - 75 jaar, inclusief

3. Doelpopulaties

   a. Proefpersonen met (1) een bekende of vermoede diagnose van een specifieke erfelijke ataxie: SCA3/duizeligheid met overheersing of SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, die Riluzol al langer dan 8 weken gebruiken; (2) niet-genetische pure cerebellaire ataxie; (3) MSA-C: i. Patiënten met SCA moeten een bevestigde genotypische diagnose hebben van een CLIA-gecertificeerd laboratorium of een familielid dat dergelijke tests heeft ondergaan.

   ii. Als alternatief moeten proefpersonen bereid zijn om genetische tests te ondergaan van een CLIA-gecertificeerd laboratorium als er niet eerder tests zijn uitgevoerd op de proefpersoon en er geen kopie van de resultaten beschikbaar is voor verificatie.

   b. Mogelijkheid om 8 meter te lopen zonder hulp (stokken en andere hulpmiddelen toegestaan); c. Vastgesteld door de onderzoeker om medisch stabiel te zijn bij baseline, zoals beoordeeld op basis van medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtestresultaten beschikbaar in medisch dossier en elektrocardiogramtesten beschikbaar in medisch dossier. Proefpersonen moeten fysiek in staat zijn en naar verwachting de proef voltooien zoals ontworpen; d. Minimaal 6 jaar opleiding; e. Onderwerpen moeten voldoende gehoor-, gezichts- en taalvaardigheden hebben om interviews af te nemen zoals gespecificeerd in het protocol; f. Proefpersonen moeten in staat zijn de voorgeschreven doseringsregimes en procedures te begrijpen en ermee in te stemmen; rapport voor regelmatig geplande kantoorbezoeken; en betrouwbaar communiceren met onderzoekspersoneel over bijwerkingen en gelijktijdige medicatie; g. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen moeten een aanvaardbare anticonceptiemethode gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct, op een zodanige manier dat het risico op zwangerschap tot een minimum wordt beperkt. De vereiste geneesmiddeleninteractiestudies om de interactie van BHV-4157 met orale anticonceptiva te bepalen, zijn tot op heden niet uitgevoerd. Het is daarom niet mogelijk om de werkzaamheid van orale anticonceptiva als effectieve anticonceptiemethode vast te stellen voor WOCBP die aan dit onderzoek deelnemen. Orale oestrogeen- en progestageenhormonen als enige anticonceptiemethode zijn daarom verboden. Het is vereist dat alle WOCBP twee anticonceptiemethoden gebruiken voor de duur van het onderzoek (d.w.z. vanaf de eerste behandeling tot 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel). De twee methoden moeten één barrièremethode bevatten (bijv. condoom met zaaddodende gel, spiraaltjes, pessarium enz.) en een andere methode. De andere methode kan orale anticonceptiva of een andere barrièremethode zijn.

   h. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening en een negatieve urinezwangerschapstest binnen 72 uur na toediening.

   i. SCA-proefpersonen (SCA3/duizeligheid overheersend; SCA1, 2, 3, 6 op Riluzol gedurende meer dan 8 weken) zullen niet beperkt zijn tot opnamecriteria voor screening SARA-score ≥8 of score ≥ 2 op de subsectie gang van de SARA.

   j. Niet-genetisch zuiver cerebellair en MSA-C-proefpersonen zullen worden beperkt tot opnamecriteria voor screening SARA-score ≥8 of score van ≥ 2 op gangsubsectie van de SARA.

   Uitsluitingscriteria:

1. Target ziekte-uitzonderingen

   a. Elke andere medische aandoening dan een van de erfelijke ataxie's gespecificeerd in de inclusiecriteria die overwegend de symptomen van ataxie van de proefpersoon zou kunnen verklaren of er significant toe zou kunnen bijdragen (bijvoorbeeld alcoholisme, vitaminetekorten, multiple sclerose, vasculaire ziekte, tumoren, paraneoplastische ziekte, hoofd letsel, idiopathische laat optredende ataxie, multisysteematrofie) of die de beoordeling van ataxiesymptomen kunnen verstoren (bijvoorbeeld beroerte, artritis); b. MMSE-score < 24; c. Proefpersonen met prominente spasticiteit of dystonie die aan een van de volgende criteria voldoen: i. zal naar de mening van de onderzoeker het vermogen van het SARA-instrument om de ernst van de onderliggende ataxie te beoordelen in gevaar brengen; of, ii. Bij screening op het INAS-instrument geassocieerd zijn met matige of ernstige scores op dystonie (ten minste 3 van de 5 items) of spasticiteit (ten minste 2 van de 3 items) of rigiditeit (ten minste 2 van de 3 items) d. SARA totaalscore > 30 punten bij screening; e. Het is mogelijk dat proefpersonen niet binnen een maand na screening zijn begonnen met fysiotherapie of ergotherapie en er wordt niet verwacht dat ze dergelijke therapie starten tijdens de eerste behandelfase van 12 weken. Proefpersonen met doorlopende ergotherapie of fysiotherapie mogen doorgaan zolang de intensiteit gedurende de randomisatieperiode ongewijzigd blijft ten opzichte van twee maanden voorafgaand aan de screening.

2. Uitsluitingen medische geschiedenis

   a. Klinische geschiedenis van een beroerte. Opmerking: Proefpersonen met een voorgeschiedenis van voorbijgaande ischemische aanval (TIA) kunnen worden ingeschreven, als dit ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening heeft plaatsgevonden en de proefpersoon een geschikte behandeling is voorgeschreven [bijv. bloedplaatjesaggregatieremmers]; b. Immuungecompromitteerde proefpersonen. Opmerking: Proefpersonen die een systemisch immunosuppressivum gebruiken, kunnen de behandelingsfase ingaan als ze een stabiele dosis hebben, geen klinisch relevante immunosuppressie hebben en een aantal witte bloedcellen (WBC) binnen normale grenzen hebben; c. Actieve leverziekte of een voorgeschiedenis van leverintolerantie voor medicijnen die naar het oordeel van de onderzoeker medisch significant is; d. Geschiedenis van medisch significante gastro-intestinale (GI) ziekten, waaronder: i. Een actuele diagnose van actieve maagzweer of gastro-intestinale bloeding in de afgelopen 6 maanden en/of chronische inflammatoire darmziekte bij screening; ii. Een voorgeschiedenis van gastro-intestinale operaties die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel beïnvloeden; iii. Chronische of frequente afleveringen van dunne ontlasting; stoelgang; e. Vitamine B12- of foliumzuurdeficiëntie Opmerking: Proefpersonen met een B12-deficiëntie kunnen deelnemen aan het onderzoek als ze gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan randomisatie een stabiele vitamine B12-suppletie hebben en hun B12-spiegels vóór randomisatie binnen normale grenzen zijn; f. Hematologische of solide maligniteitsdiagnose binnen 5 jaar voorafgaand aan screening. (Opmerking: Proefpersonen met een voorgeschiedenis van gelokaliseerde huidkanker, basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom kunnen in het onderzoek worden opgenomen, zolang ze voorafgaand aan randomisatie kankervrij zijn. Proefpersonen met andere gelokaliseerde kankers (zonder uitgezaaide verspreiding) die eerder hun behandelingskuur meer dan 2 jaar voorafgaand aan de uitgangswaarde hebben voltooid, die momenteel geen behandeling krijgen en in remissie zijn geweest, kunnen alleen worden ingeschreven als, naar de mening van de onderzoeker, er is geen verwachting voor herhaling of verdere behandeling van kanker tijdens de studieperiode. Antihormonale therapie (bijv. Tamoxifen) is toegestaan ​​als de kanker van de proefpersoon in remissie is en de proefpersoon onderhoudstherapie krijgt om het risico op herhaling te verminderen; g. Elke onstabiele cardiovasculaire (inclusief ongecontroleerde hypertensie), long-, gastro-intestinale of leverziekte 30 dagen voorafgaand aan de screening; h. Hart- en vaatziekten in het eindstadium (bijv. congestief hartfalen New York Heart Association/CHF NYHA klasse III of IV of onstabiele angina pectoris); i. Behandeld voor, of een levenslange diagnose van schizofrenie of bipolaire stoornis hebben gehad; j. Actieve depressieve episode in de afgelopen 6 maanden. Opmerking: Personen met een stabiele onderhoudsdosis van een niet-tricyclische, niet-monoamineoxidaseremmer (MAO-remmer) antidepressivum (bijv. serotonineheropnameremmer, bupropion) met symptomen in remissie kunnen in aanmerking komen; k. Voorgeschiedenis van neurosyfilis (zoals blijkt uit een positieve snelle plasma-reagin [RPR]-test en een positieve bevestigende test); ik. Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik binnen 12 maanden zoals gedefinieerd door DSM-IV-TR-TR-criteria; m. Geschiedenis of bewijs van een medische, neurologische of psychologische aandoening die de proefpersoon zou blootstellen aan een onnodig risico op een significant ongewenst voorval of die de beoordelingen van veiligheid en werkzaamheid zou verstoren tijdens de loop van het onderzoek, zoals bepaald door het klinische oordeel van de onderzoeker; n. Geschiedenis van chronische longziekte of chronische longsymptomen

3. Bevindingen van fysieke en laboratoriumtests

   a. Ongecontroleerde hypertensie bij screening (bijv. herhaalde diastolische metingen ≥ 96 mmHg); b. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hypothyreoïdie mogen deelnemen aan het onderzoek, op voorwaarde dat ze gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de baseline euthyroïde zijn op een stabiele schildkliervervangingstherapie en dat de therapie naar verwachting stabiel zal blijven in de loop van het onderzoek; c. Levertestafwijkingen bij screening: i. Aspartaataminotransferase (AST), Alanineaminotransferase (ALT) of GGT > 2 keer de bovengrens van normaal; of ii. Totaal bilirubine > 2 keer de bovengrens van normaal (ULN); d. Bij diabetes, HbA1C > 7,5% binnen 3 maanden na screening; e. Pathologische nierbevindingen bij screening zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van een van de volgende criteria binnen 3 maanden na screening: i. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) volgens de opnieuw tot expressie gebrachte verkorte (vier variabelen) Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Onderzoeksvergelijking < 30 ml/min/1,73 m2; De MDRD-schatting wordt als volgt berekend: eGFR (mL/min/1.73m2) = 175 x (gestandaardiseerde Scr)-1.154 x (Leeftijd)-0.203 x (0,742 als vrouw) x (1,212 als zwart). [Scr: gestandaardiseerd serumcreatinine] ii. Kwantitatieve eiwit/creatinine-ratio in urine groter dan 0,2. Deze test kan worden herhaald indien klinisch geïndiceerd. In het geval van een urineweginfectie (UTI), kan de test worden herhaald nadat de UTI is verdwenen; f. Hematologische afwijkingen binnen 3 maanden na screening: i. Hemoglobine < 10 g/dL; of ii. WBC < 3,0 x 103/mm3; of iii. Aantal bloedplaatjes < 100.000/mm3; g. QTc (Bazett's) en QTc (Fridericia) interval > 480 msec binnen 3 maanden na screening en bevestigd door herhaalde meting of ongecontroleerde aritmie of frequente premature ventriculaire contractie (PVC's) (> 5/minuut) of Mobitz Type II tweede of derde graads atrioventriculaire ( AV) blokkade of tekenen van acuut of subacuut myocardinfarct of ischemie. [Opmerking: Proefpersonen met MRI-compatibele pacemakers of bundeltakblok (BBB) ​​en een gestimuleerde QTc (Fridericia) < 480 msec en een stabiele cardiale status kunnen worden ingeschreven na het verkrijgen van een cardiologisch consult. De raadplegende cardioloog moet vaststellen dat de hartstatus van de proefpersoon stabiel is en geen risico vormt voor deelname aan het onderzoek.]

4. Verboden behandelingen en/of therapieën

   1. Geschiedenis van het om welke reden dan ook niet verdragen van de behandeling met riluzol
   2. Behandeling met riluzol in de 30 dagen voorafgaand aan de screening en/of tijdens het onderzoek; [met uitzondering van de schakelgroep van SCA-proefpersonen].
   3. Eerder onderzoek met behandeling met riluzol gedurende ten minste 8 weken; [met uitzondering van de schakelgroep van SCA-proefpersonen].
   4. Gebruik van chloorzoxazon is verboden 30 dagen voorafgaand aan de screening en tijdens het onderzoek;
   5. Gebruik van aminopyridine is 30 dagen voorafgaand aan de screening en tijdens het onderzoek verboden;
   6. Het gebruik van tricyclische antidepressiva en mono-amine-oxidase (MAO)-remmers is 30 dagen voorafgaand aan de screening en tijdens het onderzoek verboden;
   7. Gebruik van goedgekeurde behandelingen voor de ziekte van Alzheimer (AD). Proefpersonen moeten vrij zijn van dergelijke medicijnen (donepezil, galantamine, rivastigmine en memantine) gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de baseline en er zijn geen plannen om dergelijke medicijnen tijdens het onderzoek te starten; of proefpersonen moeten gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan het basisbezoek een stabiele dosis van deze medicijnen krijgen;
   8. Gebruik van memantine is verboden 30 dagen voorafgaand aan de screening en tijdens het onderzoek;
   9. Een nieuw anxiolyticum of slaapmedicatie die niet binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening in een stabiele dosis is ingenomen. Opmerking: premedicatie met een lage dosis anxiolytica voorafgaand aan diagnostisch onderzoek (bijv. MRI) en slaapmedicatie die prn wordt ingenomen (naar behoefte) zijn toegestaan;
   10. Chronisch gebruik van NSAID's (bijv. naproxen, acetylsalicylzuur, ibuprofen) moet worden behandeld met protonpompremmers, tenzij anders klinisch verboden;
   11. Medicinaal gebruik van marihuana binnen 30 dagen na het basisbezoek (en van proefpersonen wordt verwacht dat ze gedurende de periode van het onderzoek afzien van gebruik).