Teste Piloto Aberto do BHV-4157

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado a. Os sujeitos (ou representante legalmente aceitável, conforme exigido pelo IRB/IEC) devem fornecer um formulário/formulários de consentimento informado assinados por escrito (específicos do IRB/EC) antes do início de qualquer procedimento exigido pelo protocolo.
2. Idade e sexo a. Indivíduos ambulatoriais masculinos e femininos com idade entre 18 e 75 anos, inclusive

3. Populações Alvo

   uma. Indivíduos com (1) um diagnóstico conhecido ou suspeito de uma ataxia hereditária específica: SCA3/tontura predominante ou SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, já tomando Riluzol por mais de 8 semanas; (2) ataxia cerebelar pura não genética; (3) MSA-C: i. Indivíduos com SCA devem ter diagnóstico genotípico confirmado de um laboratório certificado pela CLIA ou de um membro da família que tenha feito esse teste.

   ii. Alternativamente, os indivíduos devem estar dispostos a passar por testes genéticos de um laboratório certificado pela CLIA se o teste não tiver sido feito anteriormente no assunto do estudo e uma cópia dos resultados não estiver disponível para verificação.

   b. Capacidade de deambular 8 metros sem ajuda (bengalas e outros dispositivos permitidos); c. Determinado pelo investigador como clinicamente estável na linha de base, conforme avaliado pelo histórico médico, exame físico, resultados de testes laboratoriais disponíveis no prontuário médico e testes de eletrocardiograma disponíveis no prontuário médico. Os indivíduos devem ser fisicamente capazes e esperados para concluir o teste conforme planejado; d. Mínimo de 6 anos de escolaridade; e. Os sujeitos devem ter habilidades auditivas, visuais e de linguagem adequadas para realizar as entrevistas conforme especificado no protocolo; f. Os indivíduos devem ser capazes de entender e concordar em cumprir os regimes e procedimentos de dosagem prescritos; relatório de visitas regulares ao consultório; e se comunicar de forma confiável com o pessoal do estudo sobre eventos adversos e medicações concomitantes; g. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e os homens devem usar um método contraceptivo aceitável para evitar a gravidez durante todo o estudo e até 30 dias após a última dose do produto experimental de forma a minimizar o risco de gravidez. Os estudos de interação medicamentosa necessários para determinar a interação do BHV-4157 com contraceptivos orais não foram realizados até o momento. Portanto, não é possível determinar a eficácia dos contraceptivos orais como um método eficaz de contracepção para WOCBP que participam deste estudo. Os contraceptivos hormonais orais de estrogênio e progesterona como único método de contracepção são, portanto, proibidos. É necessário que todos os WOCBP usem dois métodos de contracepção durante o estudo (ou seja, começando no primeiro tratamento até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo). Os dois métodos devem incluir um método de barreira (ex. preservativo com gel espermicida, dispositivos intrauterinos, capuz cervical etc.) e outro método. O outro método pode incluir contraceptivos orais ou outro método de barreira.

   h. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez negativo na urina dentro de 72 horas após a administração.

   eu. Indivíduos com SCA (SCA3/tontura predominante; SCA1, 2, 3, 6 em Riluzol por mais de 8 semanas) não serão limitados aos Critérios de Inclusão de Triagem SARA score ≥8 ou Score ≥ 2 na subseção de marcha do SARA.

   j. Indivíduos cerebelares puros não genéticos e MSA-C serão limitados aos Critérios de Inclusão de Triagem de pontuação SARA ≥8 ou Pontuação de ≥ 2 na subseção de marcha da SARA.

   Critério de exclusão:

1. Exceções de doença-alvo

   uma. Qualquer condição médica que não seja uma das ataxias hereditárias especificadas nos critérios de inclusão que possa explicar predominantemente ou contribuir significativamente para os sintomas de ataxia dos indivíduos (por exemplo, alcoolismo, deficiências de vitaminas, esclerose múltipla, doença vascular, tumores, doença paraneoplásica, lesão, ataxia idiopática de início tardio, atrofia multissistêmica) ou que podem confundir a avaliação dos sintomas de ataxia (por exemplo, acidente vascular cerebral, artrite); b. pontuação no MEEM < 24; c. Indivíduos com espasticidade proeminente ou distonia que atendem a um dos seguintes critérios: i. Na opinião do investigador, comprometerá a capacidade do instrumento SARA de avaliar a gravidade da ataxia subjacente; ou, ii. Estão associados no instrumento INAS na triagem com pontuações moderadas ou graves em distonia (pelo menos 3 de 5 itens) ou espasticidade (pelo menos 2 de 3 itens) ou rigidez (pelo menos 2 de 3 itens) d. Pontuação total SARA > 30 pontos na triagem; e. Os indivíduos podem não ter iniciado fisioterapia ou terapia ocupacional dentro de um mês após a triagem e não se espera que iniciem tal terapia durante a fase inicial de tratamento de 12 semanas. Indivíduos com terapia ocupacional ou fisioterapia em andamento podem continuar desde que a intensidade permaneça inalterada desde dois meses antes da triagem durante o período de randomização.

2. Exclusões de histórico médico

   uma. História clínica de AVC. Nota: Indivíduos com histórico de ataque isquêmico transitório (AIT) podem ser inscritos, se ocorreu pelo menos 3 meses antes da triagem e o indivíduo recebe tratamento apropriado prescrito [por exemplo, inibidores da agregação plaquetária]; b. Sujeitos imunocomprometidos. Nota: Os indivíduos que tomam um agente imunossupressor sistêmico podem entrar na fase de tratamento se estiverem em uma dose estável, não tiverem imunossupressão clinicamente relevante e tiverem uma contagem de glóbulos brancos (WBC) dentro dos limites normais; c. Doença hepática ativa ou história de intolerância hepática a medicamentos que, na opinião do investigador, são clinicamente significativos; d. Histórico de doenças gastrointestinais (GI) clinicamente significativas, incluindo: i. Um diagnóstico atual de ulceração péptica ativa ou sangramento gastrointestinal nos últimos 6 meses e/ou doença intestinal inflamatória crônica na triagem; ii. Uma história de qualquer cirurgia gastrointestinal que afete a absorção do medicamento do estudo; iii. Episódios crônicos ou frequentes de fezes moles; evacuações; e. Deficiência de vitamina B12 ou folato Nota: Indivíduos com deficiência de B12 podem participar do estudo se estiverem em reposição estável de vitamina B12 por pelo menos 3 meses antes da randomização e seus níveis de B12 estiverem dentro dos limites normais antes da randomização; f. Diagnóstico de malignidade hematológica ou sólida dentro de 5 anos antes da triagem. (Observação: indivíduos com histórico de câncer de pele localizado, carcinoma basocelular ou espinocelular podem ser incluídos no estudo, desde que não tenham câncer antes da randomização. Indivíduos com outros cânceres localizados (sem disseminação metastática) que já completaram seu curso de tratamento mais de 2 anos antes da linha de base, não estão recebendo tratamento atualmente e estiveram em remissão podem ser inscritos apenas se, na opinião do investigador, houver não há expectativa de recorrência ou tratamento adicional do câncer durante o período do estudo. A terapia anti-hormonal (por exemplo, tamoxifeno) é permitida se o câncer do sujeito estiver em remissão e o sujeito estiver em terapia de manutenção para reduzir o risco de recorrência; g. Qualquer doença cardiovascular (incluindo hipertensão não controlada), pulmonar, gastrointestinal ou hepática instável 30 dias antes da triagem; h. Doença cardiovascular em estágio terminal (por exemplo, Insuficiência Cardíaca Congestiva New York Heart Association/CHF NYHA Classe III ou IV ou angina instável); eu. Tratados ou que tiveram um diagnóstico de esquizofrenia ou transtorno bipolar ao longo da vida; j. Episódio depressivo maior ativo nos últimos 6 meses. Observação: Indivíduos em uma dose de manutenção estável de um medicamento antidepressivo não tricíclico e não inibidor da monoamina oxidase (IMAO) (por exemplo, inibidor da recaptação de serotonina, bupropiona) com sintomas em remissão podem ser elegíveis; k. História de neurossífilis (conforme indicado por um teste rápido positivo de reagina plasmática [RPR] e um teste confirmatório positivo); eu. História de abuso de drogas ou álcool dentro de 12 meses, conforme definido pelos critérios DSM-IV-TR-TR; m. Histórico ou evidência de qualquer condição médica, neurológica ou psicológica que exponha o sujeito a um risco indevido de um evento adverso significativo ou interfira nas avaliações de segurança e eficácia durante o curso do estudo, conforme determinado pelo julgamento clínico do investigador; n. História de doença pulmonar crônica ou sintomas pulmonares crônicos

3. Resultados de testes físicos e laboratoriais

   uma. hipertensão não controlada na triagem (por exemplo, medições diastólicas repetidas ≥ 96 mmHg); b. Indivíduos com histórico de hipotireoidismo podem participar do estudo, desde que sejam eutireoidianos em terapia de reposição de tireoide estável por pelo menos 3 meses antes da linha de base, e espera-se que a terapia permaneça estável durante o curso do estudo; c. Anormalidades nos testes hepáticos na triagem: i. Aspartato Aminotransferase (AST), Alanina Aminotransferase (ALT) ou GGT > 2 vezes o limite superior do normal; ou ii. Bilirrubina total > 2 vezes o limite superior da normalidade (LSN); d. Se diabético, HbA1C > 7,5% em 3 meses após a triagem; e. Achados renais patológicos na triagem, definidos pela presença de qualquer um dos seguintes critérios dentro de 3 meses da triagem: i. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) de acordo com a equação abreviada reexpressa (quatro variáveis) Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD) < 30 ml/min/ 1,73m2; A estimativa de MDRD é calculada da seguinte forma: eGFR (mL/min/1,73m2) = 175 x (Scr padronizado) -1,154 x (Idade)-0,203 x (0,742 se for mulher) x (1,212 se for negra). [Scr: Creatinina sérica padronizada] ii. Razão quantitativa de proteína/creatinina na urina maior que 0,2. Este teste pode ser repetido se clinicamente indicado. Em caso de infecção do trato urinário (ITU), o teste pode ser repetido após a resolução da ITU; f. Anormalidades hematológicas dentro de 3 meses após a triagem: i. Hemoglobina < 10 g/dL; ou ii. WBC < 3,0 x 103/mm3; ou iii. Contagem de plaquetas < 100.000/mm3; g. Intervalo QTc (Bazett) e QTc (Fridericia) > 480 mseg dentro de 3 meses de rastreamento e confirmado por medição repetida ou arritmia descontrolada ou contração ventricular prematura frequente (PVCs) (> 5/minuto) ou Mobitz Tipo II segundo ou terceiro grau atrioventricular ( AV) ou evidência de infarto do miocárdio agudo ou subagudo ou isquemia. [Observação: Indivíduos com marcapassos compatíveis com RM ou bloqueio de ramo (BBB) ​​e um QTc estimulado (Fridericia) < 480 ms e um estado cardíaco estável podem ser inscritos após obter uma consulta de cardiologia. Deve ser determinado pelo cardiologista consultor que o estado cardíaco do sujeito é estável e não representa um risco para a participação no estudo.]

4. Tratamentos e/ou terapias proibidos

   1. História de não tolerar o tratamento com riluzol por qualquer motivo
   2. Tratamento com riluzol nos 30 dias anteriores à triagem e/ou durante o estudo; [com exceção do grupo de troca de sujeitos SCA].
   3. Ensaio prévio de tratamento com riluzol com duração de pelo menos 8 semanas; [com exceção do grupo de troca de sujeitos SCA].
   4. O uso de clorzoxazona é proibido 30 dias antes da triagem e durante o estudo;
   5. O uso de aminopiridina é proibido 30 dias antes da triagem e durante o estudo;
   6. O uso de antidepressivos tricíclicos e inibidores da monoaminoxidase (MAO) é proibido 30 dias antes da triagem e durante o estudo;
   7. Uso de quaisquer tratamentos aprovados para a Doença de Alzheimer (DA). Os indivíduos devem estar livres de tais medicamentos (donepezil, galantamina, rivastigmina e memantina) por pelo menos 3 meses antes da linha de base, sem planos de iniciar tais medicamentos durante o estudo; ou, os indivíduos devem estar em doses estáveis ​​desses medicamentos por pelo menos 3 meses antes da consulta inicial;
   8. O uso de memantina é proibido 30 dias antes da triagem e durante o estudo;
   9. Um novo ansiolítico ou medicamento para dormir não tomado em uma dose estável dentro de 30 dias antes da triagem. Observação: pré-medicações ansiolíticas de baixa dosagem antes do teste de diagnóstico (por exemplo, ressonância magnética), bem como medicamentos para dormir tomados prn (conforme necessário) são permitidos;
   10. O uso crônico de AINEs (por exemplo, naproxeno, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno) deve ser tratado com inibidores da bomba de prótons, a menos que seja clinicamente proibido;
   11. Uso de maconha medicinal dentro de 30 dias da visita inicial (e espera-se que os indivíduos se abstenham do uso durante o período do estudo).