Открытое пилотное испытание BHV-4157

Критерии включения:

1. Информированное согласие а. Субъекты (или законные представители, как того требует ЭСО/НЭК) должны предоставить письменную подписанную форму/формы информированного согласия (специально ЭСО/ЕС) до начала любых процедур, требуемых протоколом.
2. Возраст и пол а. Амбулаторные пациенты мужского и женского пола в возрасте от 18 до 75 лет включительно

3. Целевые группы населения

   а. Субъекты с (1) известным или подозреваемым диагнозом специфической наследственной атаксии: SCA3/с преобладанием головокружения или SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, уже принимающие рилузол более 8 недель; (2) негенетическая чистая мозжечковая атаксия; (3) MSA-C: i. Субъекты SCA должны иметь подтвержденный генотипический диагноз в лаборатории, сертифицированной CLIA, или у члена семьи, прошедшего такое тестирование.

   II. В качестве альтернативы субъекты должны быть готовы пройти генетическое тестирование в лаборатории, сертифицированной CLIA, если тестирование ранее не проводилось на исследуемом субъекте и копия результатов недоступна для проверки.

   б. Способность передвигаться на 8 метров без посторонней помощи (разрешены трости и другие приспособления); в. Определен исследователем как стабильный с медицинской точки зрения на исходном уровне по оценке анамнеза, физического осмотра, результатов лабораторных анализов, имеющихся в медицинской карте, и результатов электрокардиограммы, доступных в медицинской карте. Субъекты должны быть физически способны и должны завершить испытание в соответствии с планом; д. Минимум 6 лет образования; е. Субъекты должны иметь адекватные слуховые, зрительные и языковые навыки для проведения интервью, как указано в протоколе; ф. Субъекты должны понимать и соглашаться соблюдать предписанные режимы дозирования и процедуры; отчет о регулярных плановых визитах в офис; и достоверно сообщать исследовательскому персоналу о нежелательных явлениях и сопутствующих лекарствах; г. Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны использовать приемлемый метод контрацепции, чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого продукта таким образом, чтобы минимизировать риск беременности. Необходимые исследования лекарственного взаимодействия для определения взаимодействия BHV-4157 с пероральными контрацептивами до настоящего времени не проводились. Таким образом, невозможно определить эффективность оральных контрацептивов как эффективного метода контрацепции для WOCBP, участвовавших в этом исследовании. Поэтому оральные эстрогенные и прогестиновые гормональные контрацептивы в качестве единственного метода контрацепции запрещены. Требуется, чтобы все WOCBP использовали два метода контрацепции на время исследования (т. от начала первого лечения до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата). Два метода должны включать один барьерный метод (напр. презерватив со спермицидным гелем, внутриматочные спирали, цервикальный колпачок и др.) и еще один метод. Другой метод может включать оральные контрацептивы или другой барьерный метод.

   час Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови при скрининге и отрицательный результат теста мочи на беременность в течение 72 часов после приема препарата.

   я. Субъекты с SCA (SCA3/преобладание головокружения; SCA1, 2, 3, 6, принимающие рилузол в течение более 8 недель) не будут ограничены критериями включения в скрининг по шкале SARA ≥8 или сумме баллов ≥ 2 по подразделу SARA, посвященному походке.

   Дж. Негенетически чистые мозжечковые субъекты и субъекты MSA-C будут ограничены критериями включения для скрининга с оценкой SARA ≥8 или оценкой ≥ 2 в подразделе походки SARA.

   Критерий исключения:

1. Исключения целевых заболеваний

   а. Любое заболевание, кроме одной из наследственных атаксий, указанных в критериях включения, которое может преимущественно объяснить или в значительной степени способствовать возникновению симптомов атаксии у субъектов (например, алкоголизм, дефицит витаминов, рассеянный склероз, сосудистые заболевания, опухоли, паранеопластические заболевания, головная боль). травма, идиопатическая атаксия с поздним началом, мультисистемная атрофия) или которые могут затруднить оценку симптомов атаксии (например, инсульт, артрит); б. оценка по шкале MMSE < 24; в. Субъекты с выраженной спастичностью или дистонией, отвечающие любому из следующих критериев: i. По мнению исследователя, это поставит под угрозу способность инструмента SARA оценивать тяжесть лежащей в основе атаксии; или, ii. Ассоциируются по шкале INAS при скрининге со средней или тяжелой степенью дистонии (не менее 3 из 5 пунктов), спастичности (не менее 2 из 3 пунктов) или ригидности (не менее 2 из 3 пунктов) d. общий балл SARA > 30 баллов при скрининге; е. Субъекты, возможно, не начали физическую или трудовую терапию в течение одного месяца после скрининга, и не ожидается, что они начнут такую ​​терапию в течение начальной 12-недельной фазы лечения. Субъектам с продолжающейся трудовой или физической терапией может быть разрешено продолжать до тех пор, пока интенсивность остается неизменной по сравнению с двумя месяцами до скрининга в течение всего периода рандомизации.

2. Исключения из истории болезни

   а. Клиническая история инсульта. Примечание. Субъекты с транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе могут быть зачислены, если они произошли не менее чем за 3 месяца до скрининга и субъекту назначено соответствующее лечение [например, ингибиторы агрегации тромбоцитов]; б. Субъекты с ослабленным иммунитетом. Примечание. Субъекты, принимающие системные иммунодепрессанты, могут начать фазу лечения, если они находятся на стабильной дозе, у них нет клинически значимой иммуносупрессии и количество лейкоцитов (лейкоцитов) находится в пределах нормы; в. Активное заболевание печени или наличие в анамнезе печеночной непереносимости лекарственных препаратов, которые, по мнению исследователя, имеют медицинское значение; д. История значимых с медицинской точки зрения заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая: i. Текущий диагноз активной пептической язвы или желудочно-кишечного кровотечения в течение последних 6 месяцев и/или хронического воспалительного заболевания кишечника при скрининге; II. Любая операция на желудочно-кишечном тракте, влияющая на всасывание исследуемого препарата в анамнезе; III. Хронические или частые эпизоды жидкого стула; испражнения; е. Дефицит витамина B12 или фолиевой кислоты Примечание. Субъекты с дефицитом B12 могут участвовать в исследовании, если они получают стабильную заместительную терапию витамином B12 в течение как минимум 3 месяцев до рандомизации и их уровни B12 находятся в пределах нормы до рандомизации; ф. Диагноз гематологического или твердого злокачественного новообразования в течение 5 лет до скрининга. (Примечание. Субъекты с локализованным раком кожи, базальноклеточной или плоскоклеточной карциномой в анамнезе могут быть включены в исследование, если до рандомизации у них не было рака. Субъекты с другими локализованными видами рака (без метастатического распространения), ранее завершившие курс лечения более чем за 2 года до исходного уровня, в настоящее время не получающие лечения и находящиеся в стадии ремиссии, могут быть включены в исследование только в том случае, если, по мнению исследователя, имеется не ожидается рецидива или дальнейшего лечения рака в течение периода исследования. Антигормональная терапия (например, тамоксифен) разрешена, если рак субъекта находится в стадии ремиссии и субъект находится на поддерживающей терапии для снижения риска рецидива; г. Любое нестабильное сердечно-сосудистое (включая неконтролируемую гипертензию), заболевание легких, желудочно-кишечного тракта или печени за 30 дней до скрининга; час Сердечно-сосудистое заболевание в терминальной стадии (например, застойная сердечная недостаточность, Нью-Йоркская ассоциация кардиологов/ЗСН NYHA класса III или IV или нестабильная стенокардия); я. лечились или имели пожизненный диагноз шизофрении или биполярного расстройства; Дж. Активный большой депрессивный эпизод в течение последних 6 месяцев. Примечание: субъекты, получающие стабильную поддерживающую дозу нетрициклического антидепрессанта, не являющегося ингибитором моноаминоксидазы (ИМАО) (например, ингибитор обратного захвата серотонина, бупропион) с симптомами в стадии ремиссии, могут иметь право на участие; к. История нейросифилиса (на что указывает положительный быстрый тест на реагин плазмы [RPR] и положительный подтверждающий тест); л. История злоупотребления наркотиками или алкоголем в течение 12 месяцев, как это определено критериями DSM-IV-TR-TR; м. История или свидетельство любого медицинского, неврологического или психологического состояния, которое подвергло бы субъекта неоправданному риску значительного нежелательного явления или помешало бы оценке безопасности и эффективности в ходе исследования, как это определено клиническим заключением исследователя; н. Хроническое заболевание легких или хронические легочные симптомы в анамнезе

3. Результаты физических и лабораторных испытаний

   а. Неконтролируемая артериальная гипертензия при скрининге (например, повторные диастолические измерения ≥ 96 мм рт. ст.); б. Субъекты с гипотиреозом в анамнезе могут участвовать в исследовании при условии, что они находятся в эутиреоидном состоянии на стабильной заместительной терапии щитовидной железой в течение как минимум 3 месяцев до исходного уровня, и ожидается, что терапия останется стабильной в ходе исследования; в. Отклонения печеночных тестов при скрининге: i. Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) или ГГТ более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы; или II. Общий билирубин более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН); д. При диабете HbA1C > 7,5% в течение 3 месяцев после скрининга; е. Патологические изменения почек при скрининге, определяемые наличием любого из следующих критериев в течение 3 месяцев после скрининга: i. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) в соответствии с повторно выраженной сокращенной (четырехпараметрической) модификацией диеты при заболеваниях почек (MDRD) Уравнение исследования < 30 мл/мин/1,73 м2; Оценка MDRD рассчитывается следующим образом: рСКФ (мл/мин/1,73 м2) = 175 х (стандартизированный Scr)-1,154 х (Возраст)-0,203 х (0,742 для женщин) х (1,212 для черных). [Scr: стандартизированный креатинин сыворотки] ii. Количественное соотношение белок/креатинин мочи более 0,2. Этот тест может быть повторен при наличии клинических показаний. В случае инфекции мочевыводящих путей (ИМП) тест можно повторить после разрешения ИМП; ф. Гематологические нарушения в течение 3 месяцев после скрининга: i. Гемоглобин < 10 г/дл; или II. лейкоциты < 3,0 х 103/мм3; или III. Количество тромбоцитов < 100 000/мм3; г. Интервал QTc (Bazett) и QTc (Fridericia) > 480 мс в течение 3 месяцев после скрининга, подтвержденный повторным измерением, или неконтролируемая аритмия, или частая экстрасистолия желудочков (> 5 в минуту), или атриовентрикулярная аритмия типа Мобитц II второй или третьей степени. AV) блокада или признаки острого или подострого инфаркта миокарда или ишемии. [Примечание: Субъекты с МРТ-совместимыми кардиостимуляторами или блокадой ножки пучка Гиса (BBB) ​​и стимулированным QTc (Fridericia) <480 мс и стабильным сердечным статусом могут быть зачислены после консультации кардиолога. Консультирующий кардиолог должен установить, что состояние сердца субъекта стабильно и не представляет риска для участия в исследовании.]

4. Запрещенные методы лечения и/или терапии

   1. История непереносимости лечения рилузолом по любой причине
   2. Лечение рилузолом за 30 дней до скрининга и/или во время исследования; [за исключением переключаемой группы субъектов SCA].
   3. Предварительное испытание лечения рилузолом продолжительностью не менее 8 недель; [за исключением переключаемой группы субъектов SCA].
   4. Использование хлорзоксазона запрещено за 30 дней до скрининга и во время исследования;
   5. Использование аминопиридина запрещено за 30 дней до скрининга и во время исследования;
   6. Использование трициклических антидепрессантов и ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) запрещено за 30 дней до скрининга и во время исследования;
   7. Использование любых утвержденных методов лечения болезни Альцгеймера (БА). Субъекты не должны принимать такие лекарства (донепезил, галантамин, ривастигмин и мемантин) в течение как минимум 3 месяцев до исходного уровня и не планируют начинать прием таких лекарств во время исследования; или субъекты должны принимать стабильные дозы этих препаратов в течение как минимум 3 месяцев до исходного визита;
   8. Использование мемантина запрещено за 30 дней до скрининга и во время исследования;
   9. Новое анксиолитическое или снотворное лекарство, не принятое в стабильной дозе в течение 30 дней до скрининга. Примечание. Разрешены премедикации с низкими дозами анксиолитиков перед диагностическим тестированием (например, МРТ), а также прием снотворных препаратов (при необходимости);
   10. Хроническое использование НПВП (например, напроксен, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен) следует лечить ингибиторами протонной помпы, если иное не запрещено клинически;
   11. Употребление медицинской марихуаны в течение 30 дней после исходного визита (ожидается, что субъекты будут воздерживаться от употребления в течение периода исследования).