BHV-4157 的开放试验

纳入标准：

1. 知情同意书受试者（或 IRB/IEC 要求的法律上可接受的代表）必须在启动任何协议所需程序之前提供书面签署的知情同意书/表格（特定于 IRB/EC）。
2. 年龄和性别年龄在 18 - 75 岁（含）之间的男性和女性门诊对象

3. 目标人群

   一种。 (1) 已知或疑似诊断为特定遗传性共济失调的受试者：SCA3/头晕为主或 SCA1、SCA2、SCA3、SCA6，已经服用利鲁唑超过 8 周； (2)非遗传性纯小脑性共济失调； (3) MSA-C： i． SCA 受试者应该已经从 CLIA 认证的实验室或进行过此类测试的家庭成员那里确认了基因型诊断。

   二. 或者，如果先前未对研究对象进行过测试并且无法获得结果副本以供验证，则对象必须愿意接受 CLIA 认证实验室的基因检测。

   b.能够在没有帮助的情况下走 8 米（允许使用手杖和其他设备）； C。 根据病史、身体检查、病历中可用的实验室测试结果和病历中可用的心电图测试，研究者确定基线时医学稳定。 受试者必须身体健康并且有望按设计完成试验； d. 至少受过 6 年的教育； e.受试者必须具备足够的听觉、视觉和语言技能，才能按照方案中的规定进行访谈； F。 受试者必须能够理解并同意遵守规定的剂量方案和程序；报告定期办公室访问；就不良事件和合并用药与研究人员进行可靠的沟通； G。 育龄妇女 (WOCBP) 和男性必须使用可接受的避孕方法，以在整个研究期间和最后一次研究产品给药后 30 天内避免怀孕，从而将怀孕风险降至最低。 迄今为止尚未进行必要的药物相互作用研究以确定 BHV-4157 与口服避孕药的相互作用。 因此，无法确定口服避孕药作为参与本研究的 WOCBP 的有效避孕方法的功效。 因此，禁止将口服雌激素和孕激素激素避孕药作为唯一的避孕方法。 要求所有 WOCBP 在研究期间使用两种避孕方法（即 从第一次治疗开始到最后一次研究药物给药后 30 天）。这两种方法应包括一种屏障方法（例如。 带杀精凝胶的避孕套、宫内节育器、宫颈帽等）和另一种方法。 其他方法可能包括口服避孕药或其他屏障方法。

   H。有生育能力的女性必须在筛选时进行血清妊娠试验阴性，并在给药后 72 小时内进行阴性尿妊娠试验。

   一世。 SCA 受试者（SCA3/头晕为主；SCA1、2、3、6 服用利鲁唑超过 8 周）将不限于筛选 SARA 评分≥8 或 SARA 步态部分评分≥2 的纳入标准。

   j.非遗传性纯小脑和 MSA-C 受试者将限于筛选 SARA 得分≥8 或 SARA 步态部分得分≥2 的纳入标准。

   排除标准：

1. 目标疾病例外

   一种。除纳入标准中指定的遗传性共济失调之一外，可主要解释或显着促成受试者共济失调症状的任何医学状况（例如，酒精中毒、维生素缺乏、多发性硬化、血管疾病、肿瘤、副肿瘤疾病、头损伤、特发性迟发性共济失调、多系统萎缩）或可能混淆共济失调症状评估（例如中风、关节炎）； b. MMSE 分数 < 24； C。 具有显着痉挛或肌张力障碍且符合以下任一标准的受试者： i. 研究者认为会损害 SARA 仪器评估潜在共济失调严重程度的能力；或者，二。 在 INAS 仪器上与肌张力障碍（5 项中的至少 3 项）或痉挛（3 项中的至少 2 项）或强直（3 项中的至少 2 项）的中度或重度评分相关 d。 筛选时 SARA 总分 > 30 分； e.受试者可能没有在筛选后的一个月内开始物理或职业治疗，并且预计不会在最初的 12 周治疗阶段开始此类治疗。 只要强度在整个随机化期间从筛选前两个月保持不变，就可以允许正在进行的职业或物理治疗的受试者继续进行。

2. 病史排除

   一种。中风的临床病史。 注意：如果受试者有短暂性脑缺血发作 (TIA) 病史至少在筛选前 3 个月发生并且受试者接受了适当的治疗 [例如，血小板聚集抑制剂]，则可以入组； b. 免疫功能低下的受试者。 注意：服用全身免疫抑制剂的受试者如果剂量稳定，没有临床相关的免疫抑制，并且白细胞计数（WBC）在正常范围内，则可以进入治疗阶段； C。 研究者判断具有医学意义的活动性肝病或药物肝不耐受史； d. 具有医学意义的胃肠道 (GI) 疾病史，包括： i. 最近 6 个月内诊断为活动性消化性溃疡或胃肠道出血和/或筛查时患有慢性炎症性肠病；二. 任何影响研究药物吸收的胃肠道手术史；三. 慢性或频繁发作的稀便；排便; e.维生素 B12 或叶酸缺乏 注意：如果 B12 缺乏的受试者在随机化前至少 3 个月接受稳定的维生素 B12 替代治疗，并且他们的 B12 水平在随机化前处于正常范围内，则可以参加该研究； F。 筛选前 5 年内血液学或实体恶性肿瘤诊断。 （注意：有局部皮肤癌、基底细胞癌或鳞状细胞癌病史的受试者只要在随机分组前没有癌症，就可以参加该研究。 患有其他局部癌症（无转移扩散）的受试者在基线前 2 年以上完成了治疗过程，目前未接受治疗并且已经缓解，只有在研究者认为存在以下情况时才可以入组：在研究期间不期望复发或进一步的癌症治疗。 如果受试者的癌症处于缓解期并且受试者正在接受维持治疗以降低复发风险，则允许抗激素治疗（例如他莫昔芬）； G。 筛选前 30 天患有任何不稳定的心血管疾病（包括不受控制的高血压）、肺部疾病、胃肠道疾病或肝病； H。 终末期心血管疾病（例如充血性心力衰竭纽约心脏协会/CHF NYHA III 级或 IV 级或不稳定型心绞痛）；一世。接受过精神分裂症或双相情感障碍治疗，或终生被诊断为精神分裂症或双相情感障碍； j. 在过去 6 个月内有活跃的重度抑郁发作。 注意：服用稳定维持剂量的非三环类、非单胺氧化酶抑制剂 (MAOI) 抗抑郁药物（例如，5-羟色胺再摄取抑制剂、安非他酮）且症状缓解的受试者可能符合条件； k. 神经梅毒病史（如快速血浆反应素 [RPR] 试验阳性和确认试验阳性所示）；湖。 根据 DSM-IV-TR-TR 标准定义的 12 个月内药物或酒精滥用史；米。 任何医学、神经或心理状况的历史或证据，这些状况会使受试者面临重大不良事件的不当风险，或干扰根据研究者的临床判断确定的试验过程中的安全性和有效性评估；名词 慢性肺病史或慢性肺部症状

3. 物理和实验室测试结果

   一种。筛选时未控制的高血压（例如，重复舒张压测量值≥ 96 mmHg）； b. 有甲状腺功能减退病史的受试者可以参加该研究，前提是他们在基线前至少 3 个月接受稳定的甲状腺替代治疗时甲状腺功能正常，并且预计治疗在研究过程中保持稳定； C。 筛选时的肝脏检查异常： i.天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 或 GGT > 正常上限的 2 倍；或二。 总胆红素 > 正常上限 (ULN) 的 2 倍； d. 如果患有糖尿病，筛查后 3 个月内 HbA1C > 7.5%； e.筛选时的病理性肾脏发现定义为筛选后 3 个月内出现以下任一标准： i. 根据重新表达的简化（四变量）肾脏疾病饮食修正 (MDRD) 研究方程估算的肾小球滤过率 (eGFR) < 30 毫升/分钟/1.73 平方米； MDRD 估计计算如下： eGFR (mL/min/1.73m2) = 175 x（标准化 Scr）-1.154 x（年龄）-0.203 x（女性为 0.742）x（黑人为 1.212）。 [Scr：标准化血清肌酐] ii。 定量尿蛋白/肌酐比值大于 0.2。 如果有临床指征，可以重复该测试。 如果发生尿路感染 (UTI)，可在 UTI 消退后重复检测； F。 筛选后 3 个月内的血液学异常： i.血红蛋白 < 10 克/分升；或二。 白细胞 < 3.0 x 103/mm3；或 iii. 血小板计数 < 100,000/mm3； G。 QTc (Bazett's) 和 QTc (Fridericia) 间期在筛选后 3 个月内 > 480 毫秒，并通过重复测量或不受控制的心律失常或频繁的室性早搏 (PVC)（> 5 次/分钟）或 Mobitz II 型二度或三度房室（ AV) 块或急性或亚急性心肌梗塞或缺血的证据。 [注意：具有 MRI 兼容起搏器或束支传导阻滞 (BBB) 和起搏 QTc (Fridericia) < 480 毫秒且心脏状态稳定的受试者可以在获得心脏病学咨询后入组。 咨询心脏病专家必须确定受试者的心脏状况稳定，不会对参与试验构成风险。]

4. 禁止的治疗和/或疗法

   1. 因任何原因不能耐受利鲁唑治疗的病史
   2. 在筛选前 30 天和/或研究期间接受利鲁唑治疗； [SCA 科目转换组除外]。
   3. 至少 8 周持续时间的利鲁唑治疗的先前试验； [SCA 科目转换组除外]。
   4. 筛选前 30 天和研究期间禁止使用氯唑沙宗；
   5. 筛选前 30 天和研究期间禁止使用氨基吡啶；
   6. 筛选前 30 天和研究期间禁止使用三环类抗抑郁药和单胺氧化酶 (MAO) 抑制剂；
   7. 使用任何经批准的治疗阿尔茨海默病 (AD) 的方法。 受试者应在基线前至少 3 个月内未服用此类药物（多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀和美金刚），并且没有计划在研究期间开始此类药物治疗；或者，受试者应在基线访视前至少 3 个月服用稳定剂量的这些药物；
   8. 筛选前 30 天和研究期间禁止使用美金刚；
   9. 筛选前 30 天内未服用稳定剂量的新抗焦虑药或安眠药。 注意：允许在诊断测试（例如 MRI）之前使用低剂量抗焦虑药物，以及 prn（根据需要）服用睡眠药物；
   10. 慢性非甾体抗炎药（如萘普生、乙酰水杨酸、布洛芬）的使用应使用质子泵抑制剂治疗，除非临床上另有禁止；
   11. 在基线访问后 30 天内使用医用大麻（预计受试者将在研究期间避免使用）。