Vizsgálat a VRC07-523LS és a Vorinostat kombinációs terápia biztonságosságának és aktivitásának értékelésére HIV-fertőzött személyeken

Bevételi kritériumok:

1. ≥ 18 év és < 65 év
2. A résztvevő képessége és hajlandósága írásos beleegyezés megadására. Megjegyzés: A vizsgálatban résztvevők számára előrelátható előnyök hiánya miatt a mentálisan inkompetens résztvevők nem kerülnek felvételre.

3. HIV-fertőzés, amelyet bármely engedélyezett HIV gyorsteszt vagy HIV-enzim vagy kemilumineszcens immunoassay (E/CIA) tesztkészlet dokumentált a vizsgálatba való belépés előtt bármikor, és engedélyezett Western-blot-vizsgálattal vagy második antitestteszttel igazolt, a kezdeti gyors HIV-től eltérő módszerrel. és/vagy E/CIA, vagy HIV-1 antigén plazma HIV-1 RNS vírusvizsgálattal.

   A reaktív kezdeti gyorstesztet vagy más típusú gyorsteszttel vagy E/CIA-val kell megerősíteni, amely más antigénkészítményen és/vagy eltérő vizsgálati elven (pl. közvetett versus kompetitív) alapul, vagy Western-blottal vagy plazma HIV-vel. -1 RNS vírusterhelés.

4. Folyamatos antiretrovirális terápia (ART definiálva alább, az 5. bevonási kritérium alatt) a szűrés előtt legalább 24 hónapig.

   Megjegyzés: A szűrés előtti folyamatos ART úgy definiálható, hogy a szűrést megelőző 3 hónapban összesen legfeljebb 9 napot hagynak ki.

5. Az engedélyezett kezelési rendek a következők:

   1. Legalább 3 ART szer (nem számítva a ritonavirt, ha a teljes napi adag kevesebb, mint 200 mg, vagy a kobicisztátot, mint az egyik szert)

      Megjegyzés: Az egyik ágensnek tartalmaznia kell egy integráz inhibitort, az NNRTI-t (nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlót) vagy egy megerősített PI-t (proteáz inhibitor).

      VAGY

   2. Két ART szer, amelyekben az egyik ágens vagy megerősített PI vagy integráz inhibitor.

   Megjegyzés: Más teljesen szuppresszív antiretrovirális kombinációkat eseti alapon mérlegelnek.

   Megjegyzés: A gyógyszerek korábbi megváltoztatása vagy megszüntetése az egyszerűbb adagolási rend, intolerancia, toxicitás, jobb mellékhatásprofil vagy gyógyszerosztályon belül megengedett, ha alternatív szuppresszív kezelési rendet tartottak fenn, de nem a szűrést megelőző 30 napon belül.

   Megjegyzés: A gyógyszerformuláció vagy az adag módosítása megengedett (pl. tenofovir-dizoproxil-fumarát (TDF) tenofovir-alafenamidra (TAF), ritonavir kobicisztátra, vagy külön ART szer adagolása fix dózisú kombinációra), de a szűrést megelőző 30 napon belül egyik sem. .

6. A résztvevő képessége és hajlandósága az ART folytatására a vizsgálat során.
7. Képes és hajlandó betartani a protokoll terápiát, ütemezést, és úgy ítélik meg, hogy betartja az antiretrovirális terápiát.

8. Plazma HIV-1 RNS <50 kópia/ml 3 időpontban a szűrést megelőző 24 hónapban, és soha nem ≥50 kópia/mL 2 egymást követő időpontban az elmúlt 24 hónapban.

   Megjegyzés: A dokumentált plazma HIV-1 RNS-t minden egyesült államokbeli laboratóriumnak el kell végeznie, amely rendelkezik Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) tanúsítvánnyal vagy azzal egyenértékű tanúsítvánnyal.

9. Legalább 1 dokumentált plazma HIV-1 RNS eredmény <50 kópia/ml ≥24 hónappal, de ≤ 36 hónappal a szűrés előtt.
10. A plazma HIV-1 RNS szintje <50 kópia/ml az FDA által jóváhagyott HIV RNS vizsgálaton a szűréskor, amelyet az US CLIA Certified Laboratory (vagy annak megfelelője) végeztek.
11. A CD4 sejtszám ≥ 350 sejt/mm³, amelyet a vizsgálatba való belépés előtt 90 napon belül mértek, bármelyik US CLIA Certified Laboratoryban (vagy annak megfelelője).
12. Hepatitis C (HCV) antitest negatív eredmény a vizsgálatba való belépés előtt 60 napon belül, vagy ha a résztvevő HCV antitest pozitív, negatív HCV RNS a vizsgálatba való belépés előtt 60 napon belül.
13. Hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) negatív a vizsgálatba való belépés előtt 60 napon belül.

14. Interferon-gamma felszabadulási vizsgálat (IGRA) tuberkulózisra (TB) negatív eredménnyel a vizsgálatba való belépés előtt 60 napon belül.

    Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik előzetesen pozitív TB IGRA-val és dokumentált bizonyítékokkal rendelkeznek a befejezett profilaxis kezeléséről, beiratkozhatnak a vizsgálatba, és nem kell IGRA-n átesniük a szűrés során. Az előzetesen pozitív IGRA-val rendelkező résztvevők, akik nem fejezték be a profilaktikus kezelést, kizárásra kerülnek.

15. A nem reproduktív képességű férfiak és nők (lásd alább) fogamzásgátlók alkalmazása nélkül is jogosultak erre. A sterilizáció és a menopauza elfogadható dokumentációja az alábbiakban található.

    a) A klinikus vagy a klinikus személyzete által közölt írásos vagy szóbeli dokumentáció az alábbiak egyikéről:

    1. Orvosi jelentés/levél
    2. Műtéti jelentés vagy más forrásdokumentáció a betegnaplóban (azoospermiás laboratóriumi jelentés szükséges a születéskor férfi nemhez rendelt partnerek sikeres vazektómiájának dokumentálásához, méheltávolítás, peteeltávolítás, nem sebészi végleges sterilizáció vagy petevezeték lekötés.)
    3. Mentési összefoglaló
    4. A ≥ egy éves időszak dokumentált vagy a résztvevők által bejelentett hiányát tüszőstimuláló hormon-felszabadító faktor (FSH) méréssel kell megerősíteni, amely a jelentéstevő laboratórium által megállapított menopauzális tartományba emelkedik.
16. Minden résztvevőnek vállalnia kell, hogy nem vesz részt fogamzási folyamatban (pl. aktív teherbeesési vagy teherbeesési kísérlet, spermaadás, in vitro megtermékenyítés, petesejt adományozás) a vizsgálat ideje alatt és az utolsó infúzió után 4 hónapig.

17. Minden olyan férfinak, aki olyan szexuális tevékenységben vesz részt, amely terhességhez vezethet, bele kell egyeznie abba, hogy a következő fogamzásgátlási formák közül legalább egyet következetesen alkalmazzon legalább 21 napig a 3. látogatás előtt és 4 hónapig az utolsó infúzió után:

    a) óvszer (férfi vagy női) spermicid szerrel vagy anélkül b) rekeszizom vagy méhnyak sapka spermiciddel c) méhen belüli eszköz (IUD) d) petevezeték lekötés e) hormon alapú fogamzásgátló f) sikeres vazektómia

    Megjegyzés: Azok a női partnerek, akik ritonavirt vagy kobicisztátot kapnak, az ösztrogén alapú fogamzásgátlók nem megbízhatóak, ezért alternatív módszert kell javasolni.

18. Képesség és hajlandóság megfelelő helymeghatározó információ nyújtására.
19. Képesség és hajlandóság a tanulmányi személyzettel való hatékony kommunikációra; megbízhatónak, hajlandónak és együttműködőnek tekinthető a protokoll követelményeinek való megfelelés szempontjából.
20. Megfelelő érrendszeri hozzáférés az infúzióhoz és a leukaferézishez.
21. Képes a tablettákat nehézség nélkül lenyelni.

22. beleegyezik abba, hogy a vizsgálati időszak alatt nem vesz részt egy másik vizsgálatban egy vizsgáló kutató ügynökkel.

    Megjegyzés: A vizsgálati kutatószer minden olyan, nem engedélyezett vizsgálati gyógyszert jelent, amelyet az FDA még nem hagyott jóvá emberi felhasználásra.

23. Megfelelő szervműködés, amit a következő laboratóriumi értékek mutatnak:

Hematológiai: Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500 /mm^3; Vérlemezkék ≥125 000 / mm^3; Hemoglobin ≥ 13 g/dl (férfiak) és ≥ 11 g/dl (nők)

Alvadás: protrombin idő vagy nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5x a normál felső határ (ULN)

Kémia: K+ szint - Normális határokon belül; Mg++ szint ≥ 1,2 milliekvivalens/l, de <1,5 x ULN; Glükóz – Szűrő szérum glükóz ≤ 1. fokozat (éhgyomri vagy nem éhezett); Albumin ≥ 3,3 g/dl

Vese: Kreatinin-clearance, amelyet a krónikus vesebetegség (CKD)-Epi egyenlet határoz meg

Máj: szérum összbilirubin – összbilirubin < 1,5 X ULN. Ha a teljes bilirubin szintje emelkedett, a közvetlen bilirubin értékének az ULN tartomány kétszerese alatt kell lennie.

Megjegyzés: Ha a résztvevő atazanavir tartalmú terápiát kap, akkor a teljes bilirubin helyett direkt bilirubint kell mérni, és ennek ≤ 1,0 mg/dL-nek kell lennie; aszpartát aminotranszferáz (AST, SGOT) és alanin transzamináz (ALT, SGPT) ≤ 1,25 X ULN; Alkáli foszfatáz ≤ 2,0 X ULN; lipáz < 1,6 X ULN; Vizeletvizsgálat: Vizeletprotein – negatív vagy nyomnyi megengedett ULN = a normál érték felső határa

Kizárási kritériumok:

1. Ismert allergia vagy érzékenység a VOR összetevőire
2. Súlyos mellékhatások a VRC07-523LS készítmény összetevőire, a VRC01-re vagy a VRC01LS-re, beleértve az anafilaxiát és a kapcsolódó tüneteket, például csalánkiütést, légzési nehézségeket, angioödémát és/vagy hasi fájdalmat.
3. Nők, akiknek nincs dokumentált FSH-szintje, amely menopauzát, méheltávolítást vagy kétoldali peteeltávolítást, kétoldali petevezeték-lekötést vagy nem műtéti sterilizációt jelez.
4. A hiszton-deacetiláz (HDAC) inhibitor-szerű aktivitású vegyületek, például a valproinsav átvétele a szűrést megelőző 30 napon belül. A potenciális résztvevők 30 napos kimosási időszak után szűrhetnek.

5. Bármely vizsgáló kutató ügynök a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül.

   Megjegyzés: A csak megfigyeléses vizsgálatokba való együttes beiratkozás megengedett.

   Megjegyzés: Az FDA által jóváhagyott gyógyszert használó, egyébként tiltottként nem szereplő egyéb vizsgálatokba történő együttes beiratkozást a vizsgálati vezető értékeli, és eseti alapon engedélyezi.

6. Plazma HIV RNS ≥150 kópia/ml a szűrést megelőző 6 hónapban.
7. Súly > 115 kg

8. Kezeletlen szifilisz fertőzés (pozitív gyors plazma reaginként (RPR) definiálva, a kezelés egyértelmű dokumentálása nélkül).

   Megjegyzés: Kezeletlen szifilisz esetén a résztvevő újra szűrheti a szifilisz megfelelő kezelésének dokumentációját követően

9. A HCV jelenlegi kezelése vírusellenes terápiával, vagy olyan résztvevők, akik a szűrést megelőző 6 hónapon belül HCV-kezelésben részesültek.

10. Az alábbiak bármelyikének használata a belépést megelőző 90 napon belül: immunszuppresszív, immunmoduláló, citokin vagy növekedést stimuláló faktorok, például szisztémás kortikoszteroidok, ciklosporin, metotrexát, azatioprin, anti-CD25 antitest, interferon (IFN), interleukin-2 (IL- 2).

    Nem kizárt: [1] kortikoszteroid orrspray; [2] inhalációs kortikoszteroidok; [3] helyi szteroidok enyhe, szövődménymentes bőrgyulladásra; vagy [4] egyszeri orális/szülői prednizon vagy azzal egyenértékű kúra <2 mg/ttkg/nap dózisban és a kezelés időtartama <11 nap, a felvétel előtt legalább 30 nappal befejezve.

11. Coumadin, warfarin vagy más Coumadin-származék antikoagulánsok jelenlegi használata.
12. HIV immunterápia megszerzése a szűrést megelőző 6 hónapon belül.
13. Több mint három adag Vorinostat előzetes átvétele.
14. A humanizált vagy humán monoklonális antitestek (mAb-k) előzetes beérkezését a szűrést megelőző 2 hónapon belül, legyen az engedélyezett vagy vizsgálati, a vizsgálati PI határozza meg eseti alapon.
15. Bármilyen infúziós vérkészítményt, immunglobulint vagy hematopoietikus növekedési faktort kapott a vizsgálatba való belépés előtt 90 napon belül.
16. Terhesség vagy szoptatás.
17. Súlyos betegség, rosszindulatú daganat, a HIV-től eltérő immunhiány, vagy bármely más olyan állapot anamnézisében vagy egyéb bizonyítékában, amely a vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná teszi a résztvevőt a vizsgálatra, legalább 90 nappal a szűrést megelőzően.

18. Autoimmun betegségek története

    Nem kizárt: enyhe, stabil és szövődménymentes autoimmun betegségben szenvedő személyek, akik nem igényelnek immunszuppresszív gyógyszeres kezelést, és akik a helyszíni vizsgálatot végző (vagy kijelölt személy) megítélése szerint valószínűleg nem súlyosbodnak, és valószínűleg nem komplikálják a nemkívánatos eseményt (AE) értékelések.

19. Helyi szteroidok alkalmazása 15 cm-2-t meghaladó összterületen a szűrést megelőző 30 napon belül.
20. Aktív AIDS-meghatározó opportunista fertőzés kezelése a szűrést megelőző 90 napon belül.

21. Rosszindulatú daganatok előfordulása az elmúlt 5 évben.

    Megjegyzés: Az anamnézisben szereplő nem melanómás bőrrák (pl. bazális sejtes karcinóma vagy laphámsejtes bőrrák) nem kizáró ok, ha a teljes reszekciót legalább 3 hónappal a felvétel előtt dokumentálják.

22. Pszichiátriai vagy testi betegség, pl. fertőző betegség kezelése miatt kényszerül fogva tartják (akaratlanul bezárva).

23. Ismert pszichiátriai, orvosi, foglalkozási vagy kábítószer-használati rendellenességek, amelyek akadályozzák a résztvevőt abban, hogy teljes mértékben együttműködjön a vizsgálat követelményeivel, ahogy azt a vizsgálatot végző (vagy kijelölt személy) értékeli.

    Kifejezetten kirekesztő: [1] közelmúltbeli pszichózis; [2] az öngyilkosság folyamatos kockázata; vagy [3] öngyilkossági kísérlet vagy gesztus a közelmúltban.

24. Jelentős egészségügyi állapot kórtörténete vagy egyéb klinikai bizonyítéka, amely magában foglalja, de nem kizárólagosan:

    a) Olyan folyamat, amely befolyásolná az immunválaszt b) Olyan folyamat, amely az immunválaszt befolyásoló gyógyszeres kezelést igényel. c) Bármilyen ellenjavallat az ismételt injekciók, infúziók vagy vérvételek esetén d) Egy állapot vagy folyamat (pl. krónikus csalánkiütés vagy nemrégiben adott injekció) vagy maradék gyulladásra utaló infúzió), amelyek jelei és tünetei összetéveszthetők a vizsgálati készítményre adott reakciókkal

25. Jelenlegi tuberkulózis elleni terápia

26. 1-es típusú diabetes mellitus

    Megjegyzés: Azok a 2-es típusú cukorbetegek, akik megfelelnek a glükóz felvételi kritériumainak (23. beszámítási kritérium), nincsenek kizárva.

27. Az anamnézisben szereplő koszorúér-betegség, pangásos szívelégtelenség vagy szívritmuszavar, amely jelenlegi kezelést igényel a vizsgálati szűrés előtt.

28. Hipertónia – Ki kell zárni, ha a vérnyomás folyamatosan >150 Hgmm szisztolés és >100 Hgmm diasztolés.

    Megjegyzés: Az elmúlt 12 hónapban végzett kutatási leukaferézises eljárások során fellépő emelkedett vérnyomásra ez a követelmény nem vonatkozik. Az elfogadható izolált emelkedéseket elfogadhatónak kell jegyezni, és a vizsgálat PI-jének vagy a megbízottnak alá kell írnia.

29. Instabil asztma (pl. hirtelen fellépő akut rohamok, amelyek nyilvánvaló kiváltó ok nélkül jelentkeznek) vagy az alábbiak valamelyike ​​az elmúlt 12 hónapban:

    1. >1 orális/szülői kortikoszteroiddal kezelt tünetek súlyosbodása;
    2. Sürgősségi ellátás, sürgősségi ellátás, kórházi kezelés vagy intubáció asztma miatt.
30. Orvos által diagnosztizált vérzési rendellenesség (pl. faktorhiány, koagulopátia vagy vérlemezke rendellenesség, amely különleges óvintézkedéseket igényel)
31. Görcsrohamos rendellenesség: Az elmúlt három év során előfordult görcsroham(ok), vagy rohamok megelőzésére vagy kezelésére használt gyógyszerek használata az elmúlt 3 év során bármikor.

32. Aszplenia anamnézisében - a lép normális működésének hiánya, amit a következők jeleznek:

    1. Splenectomia
    2. Sarlósejtes anaemia
33. Örökletes angioödéma, szerzett angioödéma vagy idiopátiás angioödéma a kórtörténetben.
34. Fogoly toborzás és részvétel nem megengedett.