Studie för att utvärdera säkerhet och aktivitet av kombinationsterapi av VRC07-523LS och Vorinostat på HIV-infekterade personer

Inklusionskriterier:

1. ≥ 18 år och < 65 år
2. Deltagarens förmåga och vilja att ge skriftligt informerat samtycke. Obs: På grund av bristen på förutsebar nytta för studiedeltagare, kommer mentalt inkompetenta deltagare inte att registreras.

3. HIV-infektion dokumenterad av något licensierat snabbt HIV-test eller HIV-enzym eller kemiluminescensimmunoassay (E/CIA) testkit när som helst före studiestart och bekräftad med en licensierad Western blot eller ett andra antikroppstest med en annan metod än den initiala snabba HIV-infektionen och/eller E/CIA, eller genom HIV-1-antigen, plasma HIV-1 RNA viral analys.

   Ett reaktivt initialt snabbtest bör bekräftas antingen med en annan typ av snabbanalys eller en E/CIA som är baserad på en annan antigenpreparation och/eller annan testprincip (t.ex. indirekt kontra kompetitiv), eller en Western blot eller en plasma HIV -1 RNA virusmängd.

4. På kontinuerlig antiretroviral terapi (ART definieras nedan under inklusionskriterium #5) i minst 24 månader före screening.

   Obs: Kontinuerlig ART före screening definieras som att inte saknas mer än 9 totalt dagar under de 3 månaderna före screening.

5. Tillåtna regimer inkluderar:

   1. Minst 3 ART-medel (ej ritonavir om mindre än en total daglig dos på 200 mg eller kobicistat som ett av medlen)

      Obs: Ett av medlen måste inkludera en integrashämmare, NNRTI (icke-nukleosid omvänd transkriptashämmare) eller en boostad PI (proteashämmare).

      ELLER

   2. Två ART-medel där ett av medlen antingen är en boostad PI eller en integrashämmare.

   Obs: Andra helt undertryckande antiretrovirala kombinationer kommer att övervägas från fall till fall.

   Obs: Tidigare ändringar i, eller eliminering av, mediciner för enklare doseringsschema, intolerans, toxicitet, förbättrad biverkningsprofil eller inom en läkemedelsklass är tillåtna om en alternativ suppressiv regim bibehölls men inte inom 30 dagar före screening.

   Obs: Ändringar i läkemedelsformulering eller dos är tillåtna (t.ex. tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) till tenofoviralafenamid (TAF), ritonavir till kobicistat, eller separat dosering av ART-medel till fast doskombination), men ingen inom 30 dagar före screening .

6. Deltagarens förmåga och vilja att fortsätta ART under hela studien.
7. Kan och är villig att följa protokollterapi, schema och bedöms följa antiretroviral terapi.

8. Plasma HIV-1 RNA <50 kopior/ml vid 3 tidpunkter under de senaste 24 månaderna före screening och aldrig ≥50 kopior/ml vid 2 på varandra följande tidpunkter under de senaste 24 månaderna.

   Obs: Det dokumenterade plasma HIV-1 RNA måste utföras av något amerikanskt laboratorium som har en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifiering eller motsvarande.

9. Minst 1 dokumenterat plasma HIV-1 RNA resultat <50 kopior/ml ≥24 månader men ≤ 36 månader före screening.
10. Plasma HIV-1 RNA nivå <50 kopior/ml på en FDA-godkänd HIV RNA analys vid screening, utförd vid US CLIA Certified Laboratory (eller motsvarande).
11. CD4-cellantal ≥ 350 celler/mm³ erhållet inom 90 dagar före studiestart, utfört vid något US CLIA Certified Laboratory (eller motsvarande).
12. Hepatit C (HCV)-antikropp negativt resultat inom 60 dagar före studiestart eller, om deltagaren är HCV-antikroppspositiv, ett negativt HCV-RNA inom 60 dagar före studiestart.
13. Hepatit B ytantigen (HBsAg) negativ inom 60 dagar före studiestart.

14. Interferon-gamma-frisättningsanalys (IGRA) för tuberkulos (TB) med negativa resultat inom 60 dagar före studiestart.

    Obs: Deltagare med en tidigare positiv TB IGRA och dokumenterade bevis på avslutad profylaxbehandling kan registreras i studien och behöver inte genomgå IGRA vid screening. Deltagare med en tidigare positiv IGRA som inte har avslutat profylaxbehandling kommer att exkluderas.

15. Män och kvinnor som inte är av reproduktionspotential (se nedan) är berättigade utan att behöva använda preventivmedel. Godtagbar dokumentation av sterilisering och klimakteriet specificeras nedan.

    a) Skriftlig eller muntlig dokumentation som kommunicerats av läkare eller läkares personal om något av följande:

    1. Läkarrapport/brev
    2. Operationsrapport eller annan källdokumentation i patientjournalen (en laboratorierapport om azoospermi krävs för att dokumentera framgångsrik vasektomi hos någon partner som tilldelats manligt kön vid födseln, hysterektomi, ooforektomi, icke-kirurgisk permanent sterilisering eller tubal ligering.)
    3. Utskrivningssammanfattning
    4. Dokumenterad eller deltagarerapporterad frånvaro av en period i ≥ ett år måste bekräftas med follikelstimulerande hormonfrisättningsfaktor (FSH) mätning förhöjd i klimakteriet enligt fastställt av det rapporterande laboratoriet.
16. Alla deltagare måste gå med på att inte delta i en befruktningsprocess (t.ex. aktivt försök att bli gravid eller impregnera, spermiedonation, provrörsbefruktning, äggdonation) under studien och under 4 månader efter den senaste infusionen.

17. Alla män som deltar i sexuell aktivitet som kan leda till graviditet måste gå med på att konsekvent använda minst en av följande former av preventivmedel under minst 21 dagar före besök 3 och i 4 månader efter deras senaste infusion:

    a) Kondomer (man eller kvinna) med eller utan spermiedödande medel b) Diafragma eller halshatt med spermiedödande medel c) Intrauterin enhet (IUD) d) Tubal ligering e) Hormonbaserat preventivmedel f) Framgångsrik vasektomi

    Obs: För kvinnliga partners som får ritonavir eller kobicistat är östrogenbaserade preventivmedel inte tillförlitliga och en alternativ metod bör föreslås.

18. Förmåga och vilja att tillhandahålla adekvat lokaliseringsinformation.
19. Förmåga och vilja att kommunicera effektivt med studiepersonal; anses vara pålitlig, villig och samarbetsvillig när det gäller efterlevnad av protokollkraven.
20. Tillräcklig vaskulär tillgång för infusion och leukaferes.
21. Kan svälja piller utan svårighet.

22. Går med på att inte anmäla sig till en annan studie av en forskningsagent under studieperioden.

    Obs: Agent för undersökningsforskning definieras som alla olicensierade prövningsläkemedel som ännu inte godkänts av FDA för avsedd användning på människor.

23. Tillräcklig organfunktion enligt följande laboratorievärden:

Hematologiskt: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1 500 /mm^3; Blodplättar ≥125 000 / mm^3; Hemoglobin ≥ 13 g/dL (man) och ≥ 11 g/dL (honor)

Koagulation: Protrombintid eller International Normalized Ratio (INR) ≤1,5x övre normalgräns (ULN)

Kemi: K+ nivåer - Inom normala gränser; Mg++-nivåer ≥ 1,2 milliekvivalenter/L men <1,5 x ULN; Glukos - Screening av serumglukos ≤ Grad 1 (fastande eller icke-fastande); Albumin ≥ 3,3 g/dL

Njure: Kreatininclearance bestäms av ekvationen kronisk njursjukdom (CKD)-Epi

Lever: Serum totalt bilirubin - Totalt bilirubin < 1,5 X ULN. Om totalbilirubin är förhöjt måste direkt bilirubin vara < 2 gånger ULN-intervallet.

Obs: Om deltagaren går på en atazanavir-innehållande behandling, bör direkt bilirubin mätas istället för total bilirubin och måste vara ≤ 1,0 mg/dL. aspartataminotransferas (AST, SGOT) och alanintransaminas (ALT, SGPT) ≤ 1,25 X ULN; alkaliskt fosfatas ≤ 2,0 X ULN; lipas < 1,6 X ULN; Urinanalys: Urinprotein - Negativt eller spårbart tillåtet ULN = övre normalgräns

Exklusions kriterier:

1. Känd allergi eller känslighet mot komponenter i VOR
2. Allvarliga biverkningar av VRC07-523LS formuleringskomponenter, VRC01 eller VRC01LS, inklusive anamnes på anafylaxi och relaterade symtom som nässelfeber, andningssvårigheter, angioödem och/eller buksmärtor.
3. Kvinnor utan dokumentation av en FSH-nivå som indikerar klimakteriet, hysterektomi eller bilateral ooforektomi, bilateral tubal ligering eller icke-kirurgisk sterilisering.
4. Mottagande av föreningar med histondeacetylas (HDAC)-hämmareliknande aktivitet, såsom valproinsyra, inom 30 dagar före screening. Potentiella deltagare kan screena efter en 30-dagars tvättperiod.

5. Eventuellt forskningsagent inom 30 dagar före studiestart.

   Obs: Samregistrering i endast observationsstudier är tillåten.

   Obs: Samregistrering i andra studier som använder FDA-godkända läkemedel som annars inte är listade som förbjudna kommer att utvärderas av studiens PI och tillåtas från fall till fall.

6. Plasma HIV RNA ≥150 kopior/ml under de 6 månaderna före screening.
7. Vikt > 115 kg

8. Obehandlad syfilisinfektion (definierad som en positiv snabb plasmareagin (RPR) utan tydlig dokumentation av behandlingen).

   Obs: I fall av obehandlad syfilis kan deltagaren göra en ny screening efter dokumentation av adekvat behandling av syfilis

9. Aktuell behandling för HCV med antiviral terapi eller deltagare som har fått HCV-behandling inom 6 månader före screening.

10. Användning av något av följande inom 90 dagar före inträde: immunsuppressiva, immunmodulerande, cytokin- eller tillväxtstimulerande faktorer såsom systemiska kortikosteroider, ciklosporin, metotrexat, azatioprin, anti-CD25-antikropp, interferon (IFN), interleukin-2 (IL- 2).

    Inte uteslutande: [1] kortikosteroid nässpray; [2] inhalerade kortikosteroider; [3] topikala steroider för mild, okomplicerad dermatit; eller [4] en enstaka kur med oralt/föräldraprednison eller motsvarande i doser <2mg/kg/dag och behandlingslängd <11 dagar med avslutad minst 30 dagar före inskrivning.

11. Nuvarande användning av Coumadin, warfarin eller andra antikoagulantia från Coumadin.
12. Före mottagande av HIV-immunterapi inom 6 månader före screening.
13. Tidigare mottagande av mer än tre doser Vorinostat.
14. Före mottagande av humaniserade eller humana monoklonala antikroppar (mAbs) inom 2 månader före screening, oavsett om det är licensierat eller under prövning, kommer kvalificeringen att fastställas av studiens PI från fall till fall.
15. Fick alla infusionsblodprodukter, immunglobulin eller hematopoetiska tillväxtfaktorer inom 90 dagar före studiestart.
16. Graviditet eller amning.
17. Historik eller andra bevis på allvarlig sjukdom, malignitet, immunbrist annat än HIV eller något annat tillstånd som skulle göra deltagaren olämplig för studien enligt utredarens åsikt, i minst 90 dagar före screening.

18. Historik av autoimmun sjukdom

    Ej uteslutande: Personer med mild, stabil och okomplicerad autoimmun sjukdom som inte kräver immunsuppressiv medicinering och som, enligt platsutredarens (eller utsedda person) bedömning, sannolikt inte är föremål för exacerbation och sannolikt inte kommer att komplicera biverkningar (AE) bedömningar.

19. Användning av topikala steroider över en total yta som överstiger 15 cm-2 inom 30 dagar före screening.
20. Behandling för en aktiv AIDS-definierande opportunistisk infektion inom 90 dagar före screening.

21. Historik av malignitet under de senaste 5 åren.

    Obs: En historia av icke-melanom hudcancer (t.ex. basalcellscancer eller skivepitelcancer) är inte uteslutande med dokumentation av fullständig resektion minst 3 månader före inskrivning).

22. Tvångsfrihetsberövad (ofrivilligt fängslad) för behandling av antingen en psykiatrisk sjukdom eller en fysisk sjukdom, t.ex. infektionssjukdom.

23. Kända psykiatriska, medicinska, yrkesmässiga eller drogmissbruksstörningar som skulle störa deltagarnas förmåga att fullt ut samarbeta med kraven i prövningen enligt bedömningen av studiens utredare (eller utsedd).

    Specifikt uteslutande: [1] nyligen genomförd psykos; [2] pågående risk för självmord; eller [3] senare historia av självmordsförsök eller gest.

24. Historik eller andra kliniska bevis på ett betydande medicinskt tillstånd som inkluderar men inte är begränsat till:

    a) En process som skulle påverka immunsvaret b) En process som skulle kräva medicinering som påverkar immunsvaret c) Alla kontraindikationer för upprepade injektioner, infusioner eller blodprov d) Ett tillstånd eller en process (t.ex. kronisk urtikaria eller nyligen genomförd injektion eller infusion med tecken på kvarvarande inflammation) för vilka tecken och symtom kan förväxlas med reaktioner på studieprodukten

25. Aktuell behandling mot tuberkulos

26. Diabetes mellitus typ 1

    Obs: Individer med typ 2-diabetes som uppfyller inklusionskriterierna för glukos (inklusionskriterium #23) är inte uteslutna.

27. Historik av kranskärlssjukdom, kongestiv hjärtsvikt eller hjärtarytmi som kräver aktuell behandling före studiescreening.

28. Hypertoni - Uteslut för blodtryck konsekvent >150 mm Hg systoliskt och >100 mm Hg diastoliskt.

    Obs: Förhöjt blodtryck som inträffat under forskningsleukaferesprocedurer som genomförts under de senaste 12 månaderna är undantagna från detta krav. Acceptabla isolerade höjder måste noteras som acceptabla och undertecknas av studiens PI eller utsedda.

29. Instabil astma (t.ex. plötsliga akuta attacker som inträffat utan en uppenbar trigger) eller något av följande under de senaste 12 månaderna:

    1. >1 exacerbation av symtom som behandlas med orala/föräldrakortikosteroider;
    2. Akutvård, akutvård, sjukhusvistelse eller intubation för astma.
30. Blödningsstörning diagnostiserad av en läkare (t.ex. faktorbrist, koagulopati eller blodplättsrubbning som kräver speciella försiktighetsåtgärder)
31. Anfallsstörning: Historik med anfall under de senaste tre åren eller användning av mediciner som används för att förebygga eller behandla anfall när som helst under de senaste 3 åren.

32. Historik av aspleni - frånvaro av normal mjältfunktion, vilket indikeras av:

    1. Splenektomi
    2. Sicklecellanemi
33. Anamnes med ärftligt angioödem, förvärvat angioödem eller idiopatiskt angioödem.
34. Rekrytering och deltagande av fångar är inte tillåtet.