Estudio para evaluar la seguridad y la actividad de la terapia combinada de VRC07-523LS y Vorinostat en personas infectadas por el VIH

Criterios de inclusión:

1. ≥ 18 años y < 65 años de edad
2. Capacidad y voluntad del participante para dar su consentimiento informado por escrito. Nota: Debido a la falta de beneficios previsibles para los participantes del estudio, no se inscribirán participantes mentalmente incompetentes.

3. Infección por el VIH documentada mediante cualquier prueba de VIH rápida autorizada o kit de prueba de inmunoensayo de quimioluminiscencia o enzimas del VIH (E/CIA) en cualquier momento antes del ingreso al estudio y confirmada mediante un Western blot autorizado o una segunda prueba de anticuerpos mediante un método diferente al de la prueba rápida inicial del VIH. y/o E/CIA, o por antígeno de VIH-1, ensayo viral de ARN de VIH-1 en plasma.

   Una prueba rápida inicial reactiva debe confirmarse mediante otro tipo de ensayo rápido o un E/CIA que se base en una preparación de antígeno diferente y/o un principio de prueba diferente (por ejemplo, indirecto versus competitivo), o un Western blot o una prueba de VIH en plasma -1 carga viral de ARN.

4. En terapia antirretroviral continua (TAR definida a continuación en el Criterio de inclusión n.º 5) durante al menos 24 meses antes de la selección.

   Nota: El TAR continuo antes de la selección se define como no faltar más de 9 días en total en los 3 meses anteriores a la selección.

5. Los regímenes permitidos incluyen:

   1. Al menos 3 agentes ART (sin contar ritonavir si es menos de 200 mg de dosis diaria total o cobicistat como uno de los agentes)

      Nota: uno de los agentes debe incluir un inhibidor de la integrasa, NNRTI (inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos) o un PI potenciado (inhibidor de la proteasa).

      O

   2. Dos agentes ART en los que uno de los agentes es un IP potenciado o un inhibidor de la integrasa.

   Nota: Se considerarán caso por caso otras combinaciones antirretrovirales totalmente supresoras.

   Nota: Se permiten los cambios previos o la eliminación de medicamentos para facilitar el cronograma de dosificación, la intolerancia, la toxicidad, el perfil mejorado de efectos secundarios o dentro de una clase de medicamento si se mantuvo un régimen supresor alternativo, pero no dentro de los 30 días anteriores a la selección.

   Nota: Se permiten cambios en la formulación o la dosis del fármaco (p. ej., tenofovir disoproxil fumarato (TDF) a tenofovir alafenamida (TAF), ritonavir a cobicistat o dosificación separada del agente ART a una combinación de dosis fija), pero ninguno en los 30 días anteriores a la selección .

6. Capacidad y disposición del participante para continuar el TAR durante todo el estudio.
7. Capaz y dispuesto a adherirse al protocolo de terapia, horario, y se considera adherente a la terapia antirretroviral.

8. ARN del VIH-1 en plasma <50 copias/ml en 3 puntos temporales en los 24 meses anteriores a la selección y nunca ≥50 copias/ml en 2 puntos temporales consecutivos en los últimos 24 meses.

   Nota: El ARN del VIH-1 en plasma documentado debe ser realizado por cualquier laboratorio de EE. UU. que tenga una certificación de Enmiendas de mejora de laboratorio clínico (CLIA) o su equivalente.

9. Al menos 1 resultado documentado de ARN del VIH-1 en plasma <50 copias/mL ≥24 meses pero ≤ 36 meses antes de la selección.
10. Nivel de ARN del VIH-1 en plasma <50 copias/ml en un ensayo de ARN del VIH aprobado por la FDA en la selección, realizado en un laboratorio certificado por la CLIA de EE. UU. (o su equivalente).
11. Recuento de células CD4 ≥ 350 células/mm³ obtenido dentro de los 90 días anteriores al ingreso al estudio, realizado en cualquier laboratorio certificado por CLIA de EE. UU. (o su equivalente).
12. Resultado negativo de anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) dentro de los 60 días anteriores al ingreso al estudio o, si el participante es positivo para anticuerpos contra el VHC, un resultado negativo de ARN del VHC dentro de los 60 días previos al ingreso al estudio.
13. Antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativo dentro de los 60 días anteriores al ingreso al estudio.

14. Ensayo de liberación de interferón-gamma (IGRA) para tuberculosis (TB) con resultados negativos dentro de los 60 días anteriores al ingreso al estudio.

    Nota: Los participantes con un IGRA de TB positivo previo y evidencia documentada de tratamiento profiláctico completo pueden inscribirse en el estudio y no necesitan someterse a IGRA en la selección. Se excluirán los participantes con un IGRA positivo previo que no hayan completado el tratamiento de profilaxis.

15. Los hombres y mujeres que no tienen potencial reproductivo (ver más abajo) son elegibles sin necesidad de usar anticonceptivos. La documentación aceptable de esterilización y menopausia se especifica a continuación.

    a) Documentación escrita u oral comunicada por el médico o el personal del médico de uno de los siguientes:

    1. Informe/carta del médico
    2. Informe quirúrgico u otra documentación fuente en el expediente del paciente (se requiere un informe de laboratorio de azoospermia para documentar una vasectomía exitosa en cualquier pareja a la que se le asignó el sexo masculino al nacer, histerectomía, ooforectomía, esterilización permanente no quirúrgica o ligadura de trompas).
    3. Resumen de alta
    4. La ausencia documentada o informada por la participante de un período durante ≥ un año debe confirmarse con una medición elevada del factor de liberación de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango menopáusico según lo establecido por el laboratorio informante.
16. Todos los participantes deben aceptar no participar en un proceso de concepción (p. ej., intento activo de quedar embarazada o de fecundar, donación de esperma, fertilización in vitro, donación de óvulos) durante el estudio y durante 4 meses después de su última infusión.

17. Todos los hombres que participen en una actividad sexual que podría conducir a un embarazo deben aceptar usar de manera constante al menos una de las siguientes formas de control de la natalidad durante al menos 21 días antes de la Visita 3 y durante 4 meses después de su última infusión:

    a) Preservativos (masculinos o femeninos) con o sin agente espermicida b) Diafragma o capuchón cervical con espermicida c) Dispositivo intrauterino (DIU) d) Ligadura de trompas e) Anticonceptivo basado en hormonas f) Vasectomía exitosa

    Nota: Para las parejas femeninas que reciben ritonavir o cobicistat, los anticonceptivos a base de estrógenos no son confiables y se debe sugerir un método alternativo.

18. Capacidad y disposición para proporcionar información de localización adecuada.
19. Capacidad y disposición para comunicarse de manera efectiva con el personal del estudio; considerado confiable, dispuesto y cooperativo en términos de cumplimiento con los requisitos del protocolo.
20. Acceso vascular adecuado para infusión y leucaféresis.
21. Capaz de tragar pastillas sin dificultad.

22. Acepta no inscribirse en otro estudio de un agente de investigación durante el período del estudio.

    Nota: El agente de investigación en investigación se define como cualquier medicamento en investigación sin licencia que aún no haya sido aprobado por la FDA para su uso previsto en humanos.

23. Función adecuada del órgano según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio:

Hematológicos: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 /mm^3; Plaquetas ≥125.000/mm^3; Hemoglobina ≥ 13 g/dL (hombres) y ≥ 11 g/dL (mujeres)

Coagulación: tiempo de protrombina o índice internacional normalizado (INR) ≤1,5x límite superior normal (ULN)

Química: Niveles de K+ - Dentro de los límites normales; Niveles de Mg++ ≥ 1,2 miliequivalentes/L pero <1,5 x LSN; Glucosa - Detección de glucosa sérica ≤ Grado 1 (en ayunas o sin ayunar); Albúmina ≥ 3,3 g/dL

Renal: Aclaramiento de creatinina determinado por la ecuación enfermedad renal crónica (ERC)-Epi

Hepático: Bilirrubina sérica total - Bilirrubina total < 1,5 X LSN. Si la bilirrubina total está elevada, la bilirrubina directa debe ser < 2 veces el rango de LSN.

Nota: si el participante recibe una terapia que contiene atazanavir, se debe medir la bilirrubina directa en lugar de la bilirrubina total y debe ser ≤ 1,0 mg/dL; aspartato aminotransferasa (AST, SGOT) y alanina transaminasa (ALT, SGPT) ≤ 1,25 X ULN; fosfatasa alcalina ≤ 2,0 X LSN; Lipasa < 1,6 X LSN; Análisis de orina: Proteína en orina - Negativo o trazas permitidas ULN = límite superior de lo normal

Criterio de exclusión:

1. Alergia conocida o sensibilidad a los componentes de VOR
2. Reacciones adversas graves a los componentes de la formulación VRC07-523LS, VRC01 o VRC01LS, incluidos antecedentes de anafilaxia y síntomas relacionados, como urticaria, dificultades respiratorias, angioedema y/o dolor abdominal.
3. Mujeres sin documentación de un nivel de FSH que indique menopausia, histerectomía u ovariectomía bilateral, ligadura de trompas bilateral o esterilización no quirúrgica.
4. Recepción de compuestos con actividad similar a un inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC), como el ácido valproico, dentro de los 30 días anteriores a la selección. Los posibles participantes pueden examinarse después de un período de lavado de 30 días.

5. Cualquier agente de investigación en investigación dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio.

   Nota: Se permite la inscripción conjunta en estudios solo observacionales.

   Nota: El PI del estudio evaluará la inscripción conjunta en otros estudios que utilicen medicamentos aprobados por la FDA que no estén incluidos como prohibidos y se permitirá caso por caso.

6. ARN del VIH en plasma ≥150 copias/mL en los 6 meses previos a la selección.
7. Peso > 115 kg

8. Infección por sífilis no tratada (definida como una reagina plasmática rápida (RPR) positiva sin una documentación clara del tratamiento).

   Nota: En los casos de sífilis no tratada, el participante puede volver a examinarse siguiendo la documentación del tratamiento adecuado de la sífilis.

9. Tratamiento actual para el VHC con terapia antiviral o participantes que han recibido tratamiento contra el VHC dentro de los 6 meses anteriores a la selección.

10. Uso de cualquiera de los siguientes dentro de los 90 días previos a la entrada: factores inmunosupresores, inmunomoduladores, de citocinas o estimulantes del crecimiento, como corticosteroides sistémicos, ciclosporina, metotrexato, azatioprina, anticuerpos anti-CD25, interferón (IFN), interleucina-2 (IL- 2).

    No excluyente: [1] aerosol nasal de corticosteroides; [2] corticosteroides inhalados; [3] esteroides tópicos para la dermatitis leve sin complicaciones; o [4] un curso único de prednisona oral/parental o equivalente en dosis <2 mg/kg/día y duración de la terapia <11 días con finalización al menos 30 días antes de la inscripción.

11. Uso actual de Coumadin, warfarina u otros anticoagulantes derivados de Coumadin.
12. Recepción previa de inmunoterapia contra el VIH dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
13. Recepción previa de más de tres dosis de Vorinostat.
14. La recepción previa de anticuerpos monoclonales (mAb) humanizados o humanos dentro de los 2 meses anteriores a la selección, ya sea con licencia o en investigación, tendrá la elegibilidad determinada por el IP del estudio caso por caso.
15. Recibió cualquier producto de sangre de infusión, inmunoglobulina o factores de crecimiento hematopoyético dentro de los 90 días anteriores al ingreso al estudio.
16. Embarazo o lactancia.
17. Antecedentes u otra evidencia de enfermedad grave, malignidad, inmunodeficiencia distinta del VIH o cualquier otra afección que haría que el participante no fuera apto para el estudio en opinión del investigador, durante al menos 90 días antes de la selección.

18. Historia de enfermedad autoinmune

    No excluyente: Personas con enfermedad autoinmune leve, estable y sin complicaciones que no requiere medicación inmunosupresora y que, a juicio del investigador del centro (o su designado), probablemente no esté sujeta a exacerbación y probablemente no complique el evento adverso (AE) evaluaciones

19. Uso de esteroides tópicos en un área total superior a 15 cm-2 dentro de los 30 días anteriores a la Selección.
20. Tratamiento para una infección oportunista activa definitoria de SIDA dentro de los 90 días anteriores a la selección.

21. Antecedentes de malignidad en los últimos 5 años.

    Nota: Un historial de cáncer de piel no melanoma (p. ej., carcinoma de células basales o cáncer de piel de células escamosas) no es excluyente con documentación de resección completa al menos 3 meses antes de la inscripción).

22. Detenido obligatoriamente (encarcelado involuntariamente) para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o una enfermedad física, por ejemplo, una enfermedad infecciosa.

23. Trastornos psiquiátricos, médicos, ocupacionales o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la capacidad del participante para cooperar plenamente con los requisitos del ensayo según lo evaluado por el investigador del estudio (o la persona designada).

    Específicamente excluyentes: [1] psicosis reciente; [2] riesgo continuo de suicidio; o [3] historia reciente de intento o gesto de suicidio.

24. Historial u otra evidencia clínica de una condición médica significativa que incluye pero no se limita a:

    a) Un proceso que afectaría la respuesta inmunitaria b) Un proceso que requeriría medicación que afecte la respuesta inmunitaria c) Cualquier contraindicación para inyecciones, infusiones o extracciones de sangre repetidas d) Una afección o proceso (p. ej., urticaria crónica o inyección reciente o infusión con evidencia de inflamación residual) cuyos signos y síntomas podrían confundirse con reacciones al producto del estudio

25. Tratamiento antituberculoso actual

26. Diabetes Mellitus tipo 1

    Nota: No se excluyen las personas con diabetes tipo 2 que cumplen los criterios de inclusión de glucosa (Criterio de inclusión n.º 23).

27. Antecedentes de enfermedad de las arterias coronarias, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmia cardíaca que requieran tratamiento actual antes de la selección del estudio.

28. Hipertensión - Excluir para presión arterial consistentemente >150 mm Hg sistólica y >100 mm Hg diastólica.

    Nota: Los niveles elevados de presión arterial que se produzcan durante los procedimientos de leucoféresis de investigación completados en los últimos 12 meses están excluidos de este requisito. Las elevaciones aisladas aceptables deben anotarse como aceptables y firmarse por el IP del estudio o la persona designada.

29. Asma inestable (por ejemplo, ataques agudos repentinos que ocurren sin un desencadenante obvio) o cualquiera de los siguientes en los últimos 12 meses:

    1. >1 exacerbación de los síntomas tratados con corticosteroides orales/parentales;
    2. Atención de emergencia, atención de urgencia, hospitalización o intubación por asma.
30. Trastorno hemorrágico diagnosticado por un médico (p. ej., deficiencia de factor, coagulopatía o trastorno plaquetario que requiere precauciones especiales)
31. Trastorno convulsivo: antecedentes de convulsiones en los últimos tres años o uso de medicamentos utilizados para prevenir o tratar las convulsiones en cualquier momento en los últimos 3 años.

32. Antecedentes de asplenia: ausencia de función normal del bazo según lo indicado por:

    1. Esplenectomía
    2. Anemia drepanocítica
33. Antecedentes de angioedema hereditario, angioedema adquirido o angioedema idiopático.
34. No se permite el reclutamiento y la participación de prisioneros.