Étude pour évaluer l'innocuité et l'activité de la thérapie combinée du VRC07-523LS et du vorinostat chez les personnes infectées par le VIH

Critère d'intégration:

1. ≥ 18 ans et < 65 ans
2. Capacité et volonté du participant de donner son consentement éclairé par écrit. Remarque : En raison de l'absence d'avantages prévisibles pour les participants à l'étude, les participants mentalement incompétents ne seront pas inscrits.

3. Infection par le VIH documentée par un test VIH rapide ou un kit de test immunoenzymatique ou par chimioluminescence (E / CIA) homologué à tout moment avant l'entrée à l'étude et confirmée par un Western blot agréé ou un deuxième test d'anticorps par une méthode autre que le VIH rapide initial et/ou E/CIA, ou par antigène du VIH-1, dosage viral de l'ARN du VIH-1 plasmatique.

   Un test rapide initial réactif doit être confirmé soit par un autre type de test rapide, soit par un test E/CIA basé sur une préparation d'antigène différente et/ou un principe de test différent (par exemple, indirect versus compétitif), soit par un Western blot ou un test plasmatique du VIH. -1 charge virale ARN.

4. Sous traitement antirétroviral continu (ART défini ci-dessous sous le critère d'inclusion n ° 5) pendant au moins 24 mois avant le dépistage.

   Remarque : Le TAR continu avant le dépistage est défini comme ne manquant pas plus de 9 jours au total au cours des 3 mois précédant le dépistage.

5. Les régimes autorisés comprennent :

   1. Au moins 3 agents de TAR (sans compter le ritonavir si la dose quotidienne totale est inférieure à 200 mg ou le cobicistat comme l'un des agents)

      Remarque : L'un des agents doit inclure un inhibiteur de l'intégrase, un INNTI (inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse) ou un IP boosté (inhibiteur de la protéase).

      OU

   2. Deux agents ART dans lesquels l'un des agents est soit un IP boosté, soit un inhibiteur d'intégrase.

   Remarque : D'autres associations antirétrovirales entièrement suppressives seront envisagées au cas par cas.

   Remarque : Les changements antérieurs ou l'élimination des médicaments pour faciliter le schéma posologique, l'intolérance, la toxicité, l'amélioration du profil des effets secondaires ou au sein d'une classe de médicaments sont autorisés si un schéma suppressif alternatif a été maintenu, mais pas dans les 30 jours précédant le dépistage.

   Remarque : Les modifications de la formulation ou de la dose du médicament sont autorisées (par exemple, le fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) en ténofovir alafénamide (TAF), le ritonavir en cobicistat ou un agent de TAR séparé dosant une combinaison à dose fixe), mais aucune dans les 30 jours précédant le dépistage. .

6. Capacité et volonté du participant de poursuivre le TAR tout au long de l'étude.
7. Capable et disposé à adhérer au protocole thérapeutique, au calendrier et est jugé adhérent au traitement antirétroviral.

8. ARN plasmatique du VIH-1 < 50 copies/mL à 3 points dans le temps au cours des 24 mois précédant le dépistage et jamais ≥ 50 copies/mL à 2 points dans le temps consécutifs au cours des 24 derniers mois.

   Remarque : L'ARN VIH-1 plasma documenté doit être effectué par tout laboratoire américain disposant d'une certification CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) ou son équivalent.

9. Au moins 1 résultat documenté d'ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/mL ≥ 24 mois mais ≤ 36 mois avant le dépistage.
10. Niveau plasmatique d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL sur un test d'ARN du VIH approuvé par la FDA lors du dépistage, effectué dans un laboratoire américain certifié CLIA (ou son équivalent).
11. Numération des cellules CD4 ≥ 350 cellules/mm³ obtenue dans les 90 jours précédant l'entrée à l'étude, réalisée dans n'importe quel laboratoire américain certifié CLIA (ou son équivalent).
12. Résultat négatif pour les anticorps contre l'hépatite C (VHC) dans les 60 jours précédant l'entrée à l'étude ou, si le participant est positif pour les anticorps du VHC, un ARN du VHC négatif dans les 60 jours avant l'entrée dans l'étude.
13. Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) négatif dans les 60 jours précédant l'entrée à l'étude.

14. Test de libération d'interféron gamma (IGRA) pour la tuberculose (TB) avec des résultats négatifs dans les 60 jours précédant l'entrée à l'étude.

    Remarque : Les participants ayant déjà obtenu un TLIG positif pour la tuberculose et des preuves documentées d'un traitement prophylactique terminé peuvent s'inscrire à l'étude et n'ont pas besoin de subir un TLIG lors du dépistage. Les participants avec un TLIG positif antérieur qui n'ont pas terminé le traitement prophylactique seront exclus.

15. Les hommes et les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (voir ci-dessous) sont éligibles sans nécessiter l'utilisation de contraceptifs. La documentation acceptable de la stérilisation et de la ménopause est spécifiée ci-dessous.

    a) Documentation écrite ou orale communiquée par le clinicien ou le personnel du clinicien concernant l'un des éléments suivants :

    1. Rapport/lettre du médecin
    2. Rapport opératoire ou autre documentation source dans le dossier du patient (un rapport de laboratoire sur l'azoospermie est requis pour documenter une vasectomie réussie chez tout partenaire assigné au sexe masculin à la naissance, une hystérectomie, une ovariectomie, une stérilisation permanente non chirurgicale ou une ligature des trompes.)
    3. Résumé de décharge
    4. L'absence documentée ou signalée par le participant d'une période de ≥ un an doit être confirmée par une mesure du facteur de libération de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) élevée dans la plage de la ménopause établie par le laboratoire déclarant.
16. Tous les participants doivent accepter de ne pas participer à un processus de conception (par exemple, tentative active de tomber enceinte ou d'imprégner, don de sperme, fécondation in vitro, don d'ovules) pendant l'étude et pendant 4 mois après leur dernière perfusion.

17. Tous les hommes participant à une activité sexuelle pouvant mener à une grossesse doivent accepter d'utiliser systématiquement au moins l'une des formes de contraception suivantes pendant au moins 21 jours avant la visite 3 et pendant 4 mois après leur dernière perfusion :

    a) Préservatifs (masculins ou féminins) avec ou sans agent spermicide b) Diaphragme ou cape cervicale avec spermicide c) Dispositif intra-utérin (DIU) d) Ligature des trompes e) Contraceptif hormonal f) Vasectomie réussie

    Remarque : Pour les partenaires féminines qui reçoivent du ritonavir ou du cobicistat, les contraceptifs à base d'œstrogènes ne sont pas fiables et une méthode alternative doit être suggérée.

18. Capacité et volonté de fournir des informations de localisation adéquates.
19. Capacité et volonté de communiquer efficacement avec le personnel de l'étude ; considéré comme fiable, volontaire et coopératif en termes de conformité aux exigences du protocole.
20. Accès vasculaire adéquat pour la perfusion et la leucaphérèse.
21. Capable d'avaler des pilules sans difficulté.

22. Accepte de ne pas s'inscrire à une autre étude d'un agent de recherche expérimental pendant la période d'étude.

    Remarque : L'agent de recherche expérimental est défini comme tout médicament expérimental non homologué qui n'a pas encore été approuvé par la FDA pour une utilisation prévue chez l'homme.

23. Fonction organique adéquate, comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes :

Hématologique : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm^3 ; Plaquettes ≥125 000/mm^3 ; Hémoglobine ≥ 13 g/dL (homme) et ≥ 11 g/dL (femme)

Coagulation : temps de prothrombine ou rapport normalisé international (INR) ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)

Chimie : Niveaux K+ - Dans les limites normales ; Niveaux de Mg++ ≥ 1,2 milliéquivalents/L mais < 1,5 x LSN ; Glucose - Dépistage glycémie ≤ Grade 1 (à jeun ou non à jeun) ; Albumine ≥ 3,3 g/dL

Rénal : clairance de la créatinine déterminée par l'équation de l'insuffisance rénale chronique (IRC)-Epi

Hépatique : Bilirubine totale sérique - Bilirubine totale < 1,5 X LSN. Si la bilirubine totale est élevée, la bilirubine directe doit être < 2 fois la plage de la LSN.

Remarque : Si le participant suit un traitement contenant de l'atazanavir, une bilirubine directe doit être mesurée au lieu de la bilirubine totale et doit être ≤ 1,0 mg/dL ; aspartate aminotransférase (AST, SGOT) et alanine transaminase (ALT, SGPT) ≤ 1,25 X LSN ; Phosphatase alcaline ≤ 2,0 X LSN ; Lipase < 1,6 X LSN ; Analyse d'urine : Protéines urinaires - Négatif ou trace autorisée LSN = limite supérieure de la normale

Critère d'exclusion:

1. Allergie ou sensibilité connue aux composants du VOR
2. Réactions indésirables graves aux composants de la formulation VRC07-523LS, VRC01 ou VRC01LS, y compris des antécédents d'anaphylaxie et des symptômes associés tels que de l'urticaire, des difficultés respiratoires, un œdème de Quincke et/ou des douleurs abdominales.
3. Femmes sans documentation d'un niveau de FSH indiquant une ménopause, une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale, une ligature bilatérale des trompes ou une stérilisation non chirurgicale.
4. Réception de composés ayant une activité de type inhibiteur de l'histone désacétylase (HDAC), tels que l'acide valproïque, dans les 30 jours précédant le dépistage. Les participants potentiels peuvent être sélectionnés après une période de sevrage de 30 jours.

5. Tout agent de recherche expérimental dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude.

   Remarque : la co-inscription à des études observationnelles uniquement est autorisée.

   Remarque : La co-inscription à d'autres études utilisant des médicaments approuvés par la FDA qui ne sont pas autrement répertoriés comme interdits sera évaluée par le PI de l'étude et autorisée au cas par cas.

6. ARN VIH plasmatique ≥ 150 copies/mL dans les 6 mois précédant le dépistage.
7. Poids > 115 kg

8. Infection syphilitique non traitée (définie comme une réaction plasmatique rapide (RPR) positive sans documentation claire du traitement).

   Remarque : En cas de syphilis non traitée, le participant peut procéder à un nouveau dépistage après documentation d'un traitement adéquat de la syphilis

9. Traitement actuel du VHC avec un traitement antiviral ou participants qui ont reçu un traitement contre le VHC dans les 6 mois précédant le dépistage.

10. Utilisation de l'un des éléments suivants dans les 90 jours précédant l'entrée : immunosuppresseurs, immunomodulateurs, cytokines ou facteurs stimulant la croissance tels que les corticostéroïdes systémiques, la cyclosporine, le méthotrexate, l'azathioprine, l'anticorps anti-CD25, l'interféron (IFN), l'interleukine-2 (IL- 2).

    Non exclusif : [1] spray nasal corticoïde ; [2] corticostéroïdes inhalés ; [3] stéroïdes topiques pour une dermatite légère et non compliquée ; ou [4] un seul cours de prednisone orale / parentale ou équivalent à des doses <2mg/kg/jour et une durée de traitement <11 jours avec achèvement au moins 30 jours avant l'inscription.

11. Utilisation actuelle du Coumadin, de la warfarine ou d'autres anticoagulants dérivés du Coumadin.
12. Réception préalable d'une immunothérapie contre le VIH dans les 6 mois précédant le dépistage.
13. Réception antérieure de plus de trois doses de Vorinostat.
14. La réception préalable d'anticorps monoclonaux humanisés ou humains (mAbs) dans les 2 mois précédant le dépistage, qu'ils soient autorisés ou expérimentaux, aura l'éligibilité déterminée par le PI de l'étude au cas par cas.
15. A reçu tout produit sanguin de perfusion, immunoglobuline ou facteurs de croissance hématopoïétiques dans les 90 jours précédant l'entrée à l'étude.
16. Grossesse ou allaitement.
17. Antécédents ou autre preuve de maladie grave, de malignité, d'immunodéficience autre que le VIH, ou de toute autre condition qui rendrait le participant inapte à l'étude de l'avis de l'investigateur, pendant au moins 90 jours avant le dépistage.

18. Antécédents de maladie auto-immune

    Non excluant : personnes atteintes d'une maladie auto-immune légère, stable et non compliquée qui ne nécessite pas de médicaments immunosuppresseurs et qui, de l'avis de l'investigateur du site (ou de la personne désignée), n'est probablement pas sujette à une exacerbation et susceptible de ne pas compliquer l'événement indésirable (EI) évaluations.

19. Utilisation de stéroïdes topiques sur une surface totale supérieure à 15 cm-2 dans les 30 jours précédant le dépistage.
20. Traitement d'une infection opportuniste active définissant le SIDA dans les 90 jours précédant le dépistage.

21. Antécédents de malignité au cours des 5 dernières années.

    Remarque : Des antécédents de cancer de la peau autre que le mélanome (par exemple, un carcinome basocellulaire ou un cancer épidermoïde de la peau) ne sont pas exclusifs avec la documentation d'une résection complète au moins 3 mois avant l'inscription).

22. Détention obligatoire (incarcération involontaire) pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou d'une maladie physique, par exemple une maladie infectieuse.

23. Troubles psychiatriques, médicaux, professionnels ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la capacité du participant à coopérer pleinement avec les exigences de l'essai telles qu'évaluées par l'investigateur de l'étude (ou la personne désignée).

    Spécifiquement d'exclusion : [1] psychose récente ; [2] risque continu de suicide ; ou [3] antécédents récents de tentative ou de geste de suicide.

24. Antécédents ou autre preuve clinique d'une condition médicale importante qui comprend, mais sans s'y limiter :

    a) Un processus qui affecterait la réponse immunitaire b) Un processus qui nécessiterait des médicaments qui affectent la réponse immunitaire c) Toute contre-indication aux injections, perfusions ou prises de sang répétées d) Une condition ou un processus (par exemple, urticaire chronique ou injection récente ou perfusion avec des signes d'inflammation résiduelle) dont les signes et symptômes pourraient être confondus avec des réactions au produit à l'étude

25. Traitement antituberculeux actuel

26. Diabète sucré de type 1

    Remarque : Les personnes atteintes de diabète de type 2 qui répondent aux critères d'inclusion pour le glucose (Critère d'inclusion n° 23) ne sont pas exclues.

27. Antécédents de maladie coronarienne, d'insuffisance cardiaque congestive ou d'arythmie cardiaque nécessitant un traitement en cours avant le dépistage de l'étude.

28. Hypertension - Exclure la pression artérielle constamment > 150 mm Hg systolique et > 100 mm Hg diastolique.

    Remarque : Les TA élevées survenant au cours des procédures de leucaphérèse de recherche effectuées au cours des 12 derniers mois sont exclues de cette exigence. Les élévations isolées acceptables doivent être notées comme acceptables et signées par le PI de l'étude ou la personne désignée.

29. Asthme instable (par exemple, crises aiguës soudaines survenant sans déclencheur évident) ou l'un des symptômes suivants au cours des 12 derniers mois :

    1. > 1 exacerbation des symptômes traités avec des corticostéroïdes oraux/parentaux ;
    2. Soins d'urgence, soins urgents, hospitalisation ou intubation pour l'asthme.
30. Trouble hémorragique diagnostiqué par un médecin (par exemple, déficit en facteur, coagulopathie ou trouble plaquettaire nécessitant des précautions particulières)
31. Trouble convulsif : Antécédents de convulsions au cours des trois dernières années ou utilisation de médicaments utilisés pour prévenir ou traiter les convulsions à tout moment au cours des 3 dernières années.

32. Antécédents d'asplénie - absence de fonction normale de la rate comme indiqué par :

    1. Splénectomie
    2. Drépanocytose
33. Antécédents d'œdème de Quincke héréditaire, d'œdème de Quincke acquis ou d'œdème de Quincke idiopathique.
34. Le recrutement et la participation de prisonniers ne sont pas autorisés.