Studie for å vurdere sikkerhet og aktivitet ved kombinasjonsterapi av VRC07-523LS og Vorinostat på HIV-infiserte personer

Inklusjonskriterier:

1. ≥ 18 år og < 65 år
2. Deltakerens evne og vilje til å gi skriftlig informert samtykke. Merk: På grunn av mangelen på påregnelig fordel for studiedeltakere, vil ikke mentalt inkompetente deltakere bli registrert.

3. HIV-infeksjon dokumentert av en lisensiert rask HIV-test eller HIV-enzym eller kjemiluminescens immunoassay (E/CIA) testsett når som helst før studiestart og bekreftet av en lisensiert Western blot eller en andre antistofftest med en annen metode enn den første raske HIV-testen og/eller E/CIA, eller ved HIV-1 antigen, plasma HIV-1 RNA viral analyse.

   En reaktiv innledende hurtigtest bør bekreftes av enten en annen type hurtiganalyse eller en E/CIA som er basert på et annet antigenpreparat og/eller et annet testprinsipp (f.eks. indirekte versus konkurrerende), eller en Western blot eller en plasma HIV -1 RNA viral belastning.

4. På kontinuerlig antiretroviral behandling (ART definert nedenfor under inklusjonskriterium #5) i minst 24 måneder før screening.

   Merk: Kontinuerlig ART før screening er definert som at man ikke mangler mer enn 9 totalt dager i løpet av de 3 månedene før screening.

5. Tillatte regimer inkluderer:

   1. Minst 3 ART-midler (ikke teller ritonavir hvis mindre enn en total daglig dose på 200 mg eller kobicistat som ett av midlene)

      Merk: Ett av midlene må inkludere en integrasehemmer, NNRTI (Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors), eller en boostet-PI (proteasehemmer).

      ELLER

   2. To ART-midler hvor ett av midlene enten er en boostet PI eller en integrasehemmer.

   Merk: Andre fullstendig undertrykkende antiretrovirale kombinasjoner vil bli vurdert fra sak til sak.

   Merk: Tidligere endringer i eller eliminering av medisiner for enklere doseringsplan, intoleranse, toksisitet, forbedret bivirkningsprofil eller innenfor en medikamentklasse er tillatt dersom et alternativt suppressivt regime ble opprettholdt, men ikke innen 30 dager før screening.

   Merk: Endringer i legemiddelformulering eller dose er tillatt (f.eks. tenofovirdisoproksilfumarat (TDF) til tenofoviralafenamid (TAF), ritonavir til kobicistat, eller separat ART-middeldosering til fastdosekombinasjon), men ingen innen 30 dager før screening .

6. Deltakerens evne og vilje til å fortsette ART gjennom hele studiet.
7. Kan og er villig til å følge protokollbehandling, tidsplan og vurderes å følge antiretroviral terapi.

8. Plasma HIV-1 RNA <50 kopier/ml ved 3 tidspunkt i løpet av de siste 24 månedene før screening og aldri ≥50 kopier/ml på 2 påfølgende tidspunkt i løpet av de siste 24 månedene.

   Merk: Det dokumenterte plasma HIV-1 RNA må utføres av ethvert amerikansk laboratorium som har en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifisering eller tilsvarende.

9. Minst 1 dokumentert plasma HIV-1 RNA resultat <50 kopier/ml ≥24 måneder men ≤ 36 måneder før screening.
10. Plasma HIV-1 RNA-nivå <50 kopier/ml på en FDA-godkjent HIV RNA-analyse ved screening, utført ved US CLIA Certified Laboratory (eller tilsvarende).
11. CD4-celletall ≥ 350 celler/mm³ oppnådd innen 90 dager før studiestart, utført ved et amerikansk CLIA-sertifisert laboratorium (eller tilsvarende).
12. Hepatitt C (HCV) antistoff negativt resultat innen 60 dager før studiestart eller, hvis deltakeren er HCV antistoff positiv, negativ HCV RNA innen 60 dager før studiestart.
13. Hepatitt B overflateantigen (HBsAg) negativt innen 60 dager før studiestart.

14. Interferon-gamma-frigjøringsanalyse (IGRA) for tuberkulose (TB) med negative resultater innen 60 dager før studiestart.

    Merk: Deltakere med tidligere positiv TB IGRA og dokumentert bevis på fullført profylaksebehandling kan melde seg på studien og trenger ikke gjennomgå IGRA ved screening. Deltakere med tidligere positiv IGRA som ikke har fullført profylaksebehandling vil bli ekskludert.

15. Menn og kvinner som ikke har reproduktivt potensial (se nedenfor) er kvalifisert uten å kreve bruk av prevensjonsmidler. Akseptabel dokumentasjon av sterilisering og overgangsalder er spesifisert nedenfor.

    a) Skriftlig eller muntlig dokumentasjon formidlet av klinikeren eller klinikerens stab av en av følgende:

    1. Legerapport/brev
    2. Operativ rapport eller annen kildedokumentasjon i pasientjournalen (en laboratorierapport om azoospermi er nødvendig for å dokumentere vellykket vasektomi hos enhver partner som er tildelt mannlig kjønn ved fødselen, hysterektomi, ooforektomi, ikke-kirurgisk permanent sterilisering eller tubal ligering.)
    3. Utskrivningssammendrag
    4. Dokumentert eller deltakerrapportert fravær av menstruasjon i ≥ ett år må bekreftes med follikkelstimulerende hormonfrigjøringsfaktor (FSH) måling forhøyet til menopausalområdet som fastsatt av rapporteringslaboratoriet.
16. Alle deltakere må samtykke i å ikke delta i en unnfangelsesprosess (f.eks. aktivt forsøk på å bli gravid eller å impregnere, sæddonasjon, in vitro fertilisering, eggdonasjon) mens de er på studie og i 4 måneder etter siste infusjon.

17. Alle menn som deltar i seksuell aktivitet som kan føre til graviditet, må samtykke i å konsekvent bruke minst én av følgende former for prevensjon i minst 21 dager før besøk 3 og i 4 måneder etter siste infusjon:

    a) Kondomer (hann eller kvinne) med eller uten sæddrepende middel b) Membran eller livmorhalshette med sæddrepende middel c) Intrauterin enhet (IUD) d) Tubal ligering e) Hormonbasert prevensjon f) Vellykket vasektomi

    Merk: For kvinnelige partnere som får ritonavir eller kobicistat, er østrogenbaserte prevensjonsmidler ikke pålitelige, og en alternativ metode bør foreslås.

18. Evne og vilje til å gi tilstrekkelig lokaliseringsinformasjon.
19. Evne og vilje til å kommunisere effektivt med studiepersonell; anses som pålitelig, villig og samarbeidsvillig når det gjelder overholdelse av protokollkravene.
20. Tilstrekkelig vaskulær tilgang for infusjon og leukaferese.
21. Kan svelge piller uten problemer.

22. Godtar å ikke melde seg på en annen studie av en undersøkelsesagent i løpet av studieperioden.

    Merk: Undersøkelsesmiddel er definert som ethvert ulisensiert undersøkelsesmiddel som ennå ikke er godkjent av FDA for tiltenkt bruk hos mennesker.

23. Tilstrekkelig organfunksjon som indikert av følgende laboratorieverdier:

Hematologisk: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1 500 /mm^3; Blodplater ≥125 000 / mm^3; Hemoglobin ≥ 13 g/dL (hann) og ≥ 11 g/dL (kvinner)

Koagulasjon: Protrombintid eller International Normalized Ratio (INR) ≤1,5x øvre normalgrense (ULN)

Kjemi: K+ nivåer - Innenfor normale grenser; Mg++ nivåer ≥ 1,2 milliekvivalenter/L, men <1,5 x ULN; Glukose - Screening av serumglukose ≤ grad 1 (fastende eller ikke-fastende); Albumin ≥ 3,3 g/dL

Nyre: Kreatininclearance bestemt av den kroniske nyresykdommen (CKD)-Epi-ligningen

Lever: Serum total bilirubin - Total bilirubin < 1,5 X ULN. Hvis total bilirubin er forhøyet, må direkte bilirubin være < 2 ganger ULN-området.

Merk: Hvis deltakeren er på en atazanavir-holdig behandling, bør direkte bilirubin måles i stedet for total bilirubin og må være ≤ 1,0 mg/dL. aspartataminotransferase (AST, SGOT) og alanintransaminase (ALT, SGPT) ≤ 1,25 X ULN; Alkalisk fosfatase ≤ 2,0 X ULN; Lipase < 1,6 X ULN; Urinalyse: Urinprotein - Negativt eller spor tillatt ULN = øvre normalgrense

Ekskluderingskriterier:

1. Kjent allergi eller følsomhet overfor komponenter i VOR
2. Alvorlige bivirkninger på VRC07-523LS formuleringskomponenter, VRC01 eller VRC01LS, inkludert anafylaksi og relaterte symptomer som elveblest, respirasjonsvansker, angioødem og/eller magesmerter.
3. Kvinner uten dokumentasjon på et FSH-nivå som indikerer overgangsalder, hysterektomi eller bilateral oophorektomi, bilateral tubal ligering eller ikke-kirurgisk sterilisering.
4. Mottak av forbindelser med histon-deacetylase (HDAC)-hemmerlignende aktivitet, som valproinsyre innen 30 dager før screening. Potensielle deltakere kan screene etter en 30-dagers utvaskingsperiode.

5. Enhver undersøkelsesagent innen 30 dager før studiestart.

   Merk: Samregistrering i kun observasjonsstudier er tillatt.

   Merk: Samregistrering i andre studier som bruker FDA-godkjente medisiner som ellers ikke er oppført som forbudt, vil bli evaluert av studiens PI og tillatt fra sak til sak.

6. Plasma HIV RNA ≥150 kopier/ml i løpet av 6 måneder før screening.
7. Vekt > 115 kg

8. Ubehandlet syfilisinfeksjon (definert som en positiv rask plasmareagin (RPR) uten klar dokumentasjon på behandling).

   Merk: I tilfeller av ubehandlet syfilis, kan deltakeren screene på nytt etter dokumentasjon av adekvat behandling av syfilis

9. Gjeldende behandling for HCV med antiviral terapi eller deltakere som har mottatt HCV-behandling innen 6 måneder før screening.

10. Bruk av noen av følgende innen 90 dager før inntreden: immundempende, immunmodulerende, cytokin- eller vekststimulerende faktorer som systemiske kortikosteroider, ciklosporin, metotreksat, azatioprin, anti-CD25-antistoff, interferon (IFN), interleukin-2 (IL- 2).

    Ikke utelukkende: [1] kortikosteroid nesespray; [2] inhalerte kortikosteroider; [3] aktuelle steroider for mild, ukomplisert dermatitt; eller [4] en enkelt kur med oral/foreldreprednison eller tilsvarende ved doser <2mg/kg/dag og behandlingslengde <11 dager med fullføring minst 30 dager før registrering.

11. Nåværende bruk av Coumadin, warfarin eller andre Coumadin-derivater antikoagulanter.
12. Forutgående mottak av HIV-immunterapi innen 6 måneder før screening.
13. Forutgående mottak av mer enn tre doser Vorinostat.
14. Forutgående mottak av humaniserte eller humane monoklonale antistoffer (mAbs) innen 2 måneder før screening, enten det er lisensiert eller under undersøkelse, vil kvalifiseringen bestemmes av studiens PI fra sak til sak.
15. Mottok ethvert infusjonsblodprodukt, immunglobulin eller hematopoietiske vekstfaktorer innen 90 dager før studiestart.
16. Graviditet eller amming.
17. Anamnese eller andre bevis på alvorlig sykdom, malignitet, immunsvikt annet enn HIV, eller enhver annen tilstand som ville gjøre deltakeren uegnet for studien etter etterforskerens mening, i minst 90 dager før screening.

18. Historie med autoimmun sykdom

    Ikke ekskluderende: Personer med mild, stabil og ukomplisert autoimmun sykdom som ikke krever immunsuppressiv medisin og som, etter stedets etterforsker (eller utpekt), sannsynligvis ikke er utsatt for forverring og sannsynligvis ikke vil komplisere bivirkning (AE) vurderinger.

19. Bruk av topikale steroider over et totalt område som overstiger 15 cm-2 innen 30 dager før screening.
20. Behandling for en aktiv AIDS-definerende opportunistisk infeksjon innen 90 dager før screening.

21. Anamnese med malignitet de siste 5 årene.

    Merk: En historie med ikke-melanom hudkreft (f.eks. basalcellekarsinom eller plateepitelhudkreft) er ikke utelukkende med dokumentasjon på fullstendig reseksjon minst 3 måneder før innmelding).

22. Tvangsfengslet (ufrivillig fengslet) for behandling av enten en psykiatrisk sykdom eller en fysisk sykdom, for eksempel infeksjonssykdom.

23. Kjente psykiatriske, medisinske, yrkesmessige eller ruslidelser som vil forstyrre deltakerens evne til å samarbeide fullt ut med kravene til studien, vurdert av studieforskeren (eller den som er utpekt).

    Spesielt ekskluderende: [1] nylig psykose; [2] pågående risiko for selvmord; eller [3] nyere historie med selvmordsforsøk eller gester.

24. Anamnese eller andre kliniske bevis på en betydelig medisinsk tilstand som inkluderer, men ikke er begrenset til:

    a) En prosess som vil påvirke immunresponsen b) En prosess som vil kreve medisiner som påvirker immunresponsen c) Enhver kontraindikasjon for gjentatte injeksjoner, infusjoner eller blodprøvetaking d) En tilstand eller prosess (f.eks. kronisk urtikariell eller nylig injeksjon) eller infusjon med tegn på gjenværende betennelse) der tegn og symptomer kan forveksles med reaksjoner på studieproduktet

25. Nåværende anti-tuberkulosebehandling

26. Diabetes mellitus type 1

    Merk: Personer med type 2-diabetes som oppfyller inklusjonskriteriene for glukose (inkluderingskriterium #23) er ikke ekskludert.

27. Anamnese med koronarsykdom, kongestiv hjertesvikt eller hjertearytmi som krever nåværende behandling før studiescreening.

28. Hypertensjon - Ekskluder for blodtrykk konsekvent >150 mm Hg systolisk og >100 mm Hg diastolisk.

    Merk: Forhøyet blodtrykk som har oppstått under forskningsleukafereseprosedyrer utført i løpet av de siste 12 månedene er ekskludert fra dette kravet. Akseptable isolerte høyder må noteres som akseptable og signert av studie PI eller utpekt.

29. Ustabil astma (f.eks. plutselige akutte anfall uten en åpenbar trigger) eller ett av følgende de siste 12 månedene:

    1. >1 forverring av symptomer behandlet med orale/parentale kortikosteroider;
    2. Akutthjelp, akutthjelp, sykehusinnleggelse eller intubasjon for astma.
30. Blødningsforstyrrelse diagnostisert av lege (f.eks. faktormangel, koagulopati eller blodplateforstyrrelse som krever spesielle forholdsregler)
31. Anfallsforstyrrelse: Anamnese med anfall(er) i løpet av de siste tre årene eller bruk av medisiner brukt for å forebygge eller behandle anfall(er) når som helst i løpet av de siste 3 årene.

32. Anamnese med aspleni - fravær av normal miltfunksjon som indikert av:

    1. Splenektomi
    2. Sigdcellesykdom
33. Historie med arvelig angioødem, ervervet angioødem eller idiopatisk angioødem.
34. Rekruttering og deltakelse av innsatte er ikke tillatt.