Исследование по оценке безопасности и активности комбинированной терапии VRC07-523LS и вориностата у ВИЧ-инфицированных

Критерии включения:

1. ≥ 18 лет и < 65 лет
2. Способность и готовность участника дать письменное информированное согласие. Примечание. Из-за отсутствия предсказуемой выгоды для участников исследования умственно недееспособные участники не будут зачислены.

3. ВИЧ-инфекция, подтвержденная любым лицензированным экспресс-тестом на ВИЧ или иммуноферментным тестом на ВИЧ или набором для иммунохемилюминесцентного анализа (E/CIA) в любое время до включения в исследование и подтвержденная лицензированным вестерн-блоттингом или вторым тестом на антитела методом, отличным от первоначального экспресс-теста на ВИЧ и/или E/CIA, или с помощью антигена ВИЧ-1, анализа вирусной РНК ВИЧ-1 в плазме.

   Реактивный первоначальный экспресс-тест должен быть подтвержден либо другим типом экспресс-теста, либо E/CIA, основанным на другом препарате антигена и/или другом принципе тестирования (например, непрямой или конкурентный), либо вестерн-блоттингом, либо анализом на ВИЧ в плазме. -1 РНК вирусная нагрузка.

4. На непрерывной антиретровирусной терапии (АРВТ определено ниже в Критерии включения № 5) в течение как минимум 24 месяцев до скрининга.

   Примечание: непрерывная АРТ до скрининга определяется как пропуск не более 9 дней в течение 3 месяцев до скрининга.

5. Разрешенные схемы включают:

   1. Не менее 3 препаратов АРТ (не считая ритонавира, если общая суточная доза составляет менее 200 мг, или кобицистата в качестве одного из препаратов)

      Примечание. Один из агентов должен включать ингибитор интегразы, ННИОТ (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы) или усиленный ИП (ингибитор протеазы).

      ИЛИ

   2. Два агента АРТ, в которых один из агентов представляет собой либо усиленный ИП, либо ингибитор интегразы.

   Примечание. Другие полностью подавляющие комбинации антиретровирусных препаратов будут рассматриваться в каждом конкретном случае.

   Примечание. Предварительные изменения или отмена препаратов для более легкого режима дозирования, непереносимости, токсичности, улучшения профиля побочных эффектов или внутри класса препаратов разрешены, если поддерживалась альтернативная супрессивная схема, но не в течение 30 дней до скрининга.

   Примечание. Изменения в лекарственной форме или дозе разрешены (например, тенофовира дизопроксилфумарат (TDF) на тенофовира алафенамид (TAF), ритонавир на кобицистат или отдельные дозы АРТ на комбинацию с фиксированными дозами), но не в течение 30 дней до скрининга. .

6. Способность и желание участника продолжать АРТ на протяжении всего исследования.
7. Способен и желает придерживаться протокола терапии, расписания и признается приверженным антиретровирусной терапии.

8. РНК ВИЧ-1 в плазме <50 копий/мл в 3 временных точках за предыдущие 24 месяца до скрининга и никогда не >50 копий/мл в 2 последовательных временных точках за последние 24 месяца.

   Примечание. Задокументированное определение РНК ВИЧ-1 в плазме должно проводиться в любой лаборатории США, имеющей сертификат Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) или его эквивалент.

9. По крайней мере, 1 задокументированный результат РНК ВИЧ-1 в плазме <50 копий/мл ≥24 месяцев, но ≤ 36 месяцев до скрининга.
10. Уровень РНК ВИЧ-1 в плазме <50 копий/мл по данным анализа РНК ВИЧ, одобренного FDA при скрининге, проведенном в сертифицированной лаборатории US CLIA (или ее эквиваленте).
11. Количество клеток CD4 ≥ 350 клеток/мм³, полученное в течение 90 дней до включения в исследование, выполненное в любой лаборатории, сертифицированной CLIA США (или ее эквиваленте).
12. Отрицательный результат на антитела к гепатиту С (ВГС) в течение 60 дней до включения в исследование или, если участник положительный на антитела к ВГС, отрицательный результат на РНК ВГС в течение 60 дней до включения в исследование.
13. Поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) отрицательный в течение 60 дней до включения в исследование.

14. Анализ высвобождения гамма-интерферона (IGRA) на туберкулез (ТБ) с отрицательными результатами в течение 60 дней до включения в исследование.

    Примечание. Участники с предыдущим положительным результатом IGRA на ТБ и документально подтвержденным подтверждением завершения профилактического лечения могут участвовать в исследовании, и им не нужно проходить IGRA при скрининге. Участники с предыдущим положительным IGRA, которые не завершили профилактическое лечение, будут исключены.

15. Мужчины и женщины, не обладающие репродуктивным потенциалом (см. ниже), имеют право на участие, не требуя использования противозачаточных средств. Приемлемая документация о стерилизации и менопаузе указана ниже.

    а) Письменная или устная документация, переданная клиницистом или персоналом клинициста одного из следующих лиц:

    1. Отчет/письмо врача
    2. Оперативный отчет или другая первичная документация в карте пациента (лабораторный отчет об азооспермии требуется для подтверждения успешной вазэктомии у любого партнера, которому при рождении был назначен мужской пол, гистерэктомии, овариэктомии, нехирургической постоянной стерилизации или перевязки маточных труб).
    3. Сводка выписки
    4. Задокументированное или заявленное участниками отсутствие менструации в течение ≥ одного года должно быть подтверждено измерением фактора высвобождения фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), повышенным до менопаузального диапазона, установленного отчетной лабораторией.
16. Все участники должны согласиться не участвовать в процессе зачатия (например, активной попытке забеременеть или оплодотворить, донорстве спермы, экстракорпоральном оплодотворении, донорстве яйцеклеток) во время исследования и в течение 4 месяцев после последней инфузии.

17. Все мужчины, участвующие в половой жизни, которая может привести к беременности, должны дать согласие на постоянное использование по крайней мере одной из следующих форм контроля над рождаемостью в течение как минимум 21 дня до визита 3 и в течение 4 месяцев после их последней инфузии:

    а) презервативы (мужские или женские) со спермицидным средством или без него б) диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидом в) внутриматочная спираль (ВМС) г) перевязка маточных труб д) гормональные контрацептивы е) успешная вазэктомия

    Примечание. Для женщин-партнеров, получающих ритонавир или кобицистат, противозачаточные средства на основе эстрогенов ненадежны, и следует предложить альтернативный метод.

18. Способность и готовность предоставить адекватную информацию о локаторе.
19. Способность и желание эффективно общаться с персоналом исследования; считаются надежными, желающими и готовыми к сотрудничеству с точки зрения соблюдения требований протокола.
20. Адекватный сосудистый доступ для инфузии и лейкафереза.
21. Способен без труда глотать таблетки.

22. Соглашается не участвовать в другом исследовании исследуемого исследовательского агента в течение периода исследования.

    Примечание. Исследовательский агент определяется как любой нелицензированный исследовательский препарат, еще не одобренный FDA для предполагаемого использования у людей.

23. Адекватная функция органов, на что указывают следующие лабораторные показатели:

Гематологические: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мм^3; Тромбоциты ≥125 000/мм^3; Гемоглобин ≥ 13 г/дл (мужчины) и ≥ 11 г/дл (женщины)

Коагуляция: протромбиновое время или международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5x верхний предел нормы (ВГН)

Химия: уровни К+ - в пределах нормы; Уровни Mg++ ≥ 1,2 миллиэквивалента/л, но <1,5 x ULN; Глюкоза — скрининг уровня глюкозы в сыворотке крови ≤ 1 степени (натощак или не натощак); Альбумин ≥ 3,3 г/дл

Почки: клиренс креатинина, определяемый по уравнению хронической болезни почек (ХБП)-Epi.

Печень: общий билирубин сыворотки - общий билирубин < 1,5 X ULN. Если общий билирубин повышен, прямой билирубин должен быть менее чем в 2 раза выше ВГН.

Примечание. Если участник находится на терапии, содержащей атазанавир, то вместо общего билирубина следует измерить прямой билирубин, который должен быть ≤ 1,0 мг/дл; аспартатаминотрансфераза (АСТ, СГОТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ, СГПТ) ≤ 1,25 X ВГН; Щелочная фосфатаза ≤ 2,0 X ВГН; липаза < 1,6 X ULN; Анализ мочи: белок мочи - отрицательный результат или допустимые следы ВГН ​​= верхняя граница нормы

Критерий исключения:

1. Известная аллергия или чувствительность к компонентам VOR
2. Серьезные побочные реакции на компоненты состава VRC07-523LS, VRC01 или VRC01LS, включая анафилаксию в анамнезе и связанные симптомы, такие как крапивница, затрудненное дыхание, ангионевротический отек и/или боль в животе.
3. Женщины без документального подтверждения уровня ФСГ, указывающего на менопаузу, гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или нехирургическую стерилизацию.
4. Получение соединений с активностью, подобной ингибитору гистондеацетилазы (HDAC), таких как вальпроевая кислота, в течение 30 дней до скрининга. Потенциальные участники могут проходить скрининг после 30-дневного периода вымывания.

5. Любой экспериментальный исследовательский агент в течение 30 дней до начала исследования.

   Примечание. Допускается совместное участие в обсервационных исследованиях.

   Примечание. Совместное участие в других исследованиях с использованием одобренных FDA лекарств, которые не включены в список запрещенных, будет оцениваться PI исследования и разрешаться в каждом конкретном случае.

6. РНК ВИЧ в плазме ≥150 копий/мл за 6 месяцев до скрининга.
7. Вес > 115 кг

8. Нелеченая сифилисная инфекция (определяется как положительный быстрый реагин плазмы (RPR) без четких документов о лечении).

   Примечание. В случае невылеченного сифилиса участник может пройти повторное обследование после документирования адекватного лечения сифилиса.

9. Текущее лечение ВГС с помощью противовирусной терапии или участники, которые получали лечение ВГС в течение 6 месяцев до скрининга.

10. Использование любого из следующего в течение 90 дней до въезда: иммуносупрессивных, иммуномодулирующих, цитокиновых или стимулирующих рост факторов, таких как системные кортикостероиды, циклоспорин, метотрексат, азатиоприн, анти-CD25 антитела, интерферон (ИФН), интерлейкин-2 (ИЛ-2). 2).

    Не исключая: [1] назальный спрей с кортикостероидами; [2] ингаляционные кортикостероиды; [3] топические стероиды при легком неосложненном дерматите; или [4] однократный курс перорального/парентерального преднизолона или его эквивалента в дозах <2 мг/кг/день и продолжительностью терапии <11 дней с завершением не менее чем за 30 дней до включения в исследование.

11. Текущее использование кумадина, варфарина или других антикоагулянтов, производных кумадина.
12. Предварительное получение иммунотерапии ВИЧ в течение 6 месяцев до скрининга.
13. Предварительный прием более трех доз вориностата.
14. Предварительное получение гуманизированных или человеческих моноклональных антител (мАт) в течение 2 месяцев до скрининга, будь то лицензированное или исследуемое, будет иметь право на участие, определяемое ИП исследования в каждом конкретном случае.
15. Получал какой-либо инфузионный продукт крови, иммуноглобулин или гемопоэтические факторы роста в течение 90 дней до включения в исследование.
16. Беременность или кормление грудью.
17. Анамнез или другие свидетельства тяжелого заболевания, злокачественного новообразования, иммунодефицита, отличного от ВИЧ, или любого другого состояния, которое, по мнению исследователя, сделает участника непригодным для участия в исследовании, по крайней мере за 90 дней до скрининга.

18. История аутоиммунного заболевания

    Не является исключением: лица с легким, стабильным и неосложненным аутоиммунным заболеванием, которое не требует иммунодепрессантов и которое, по мнению исследователя (или уполномоченного лица), вероятно, не подвержено обострению и, вероятно, не осложняет нежелательное явление (НЯ). оценки.

19. Использование топических стероидов на площади более 15 см-2 в течение 30 дней до скрининга.
20. Лечение активной СПИД-индикаторной оппортунистической инфекции в течение 90 дней до скрининга.

21. Злокачественные новообразования в течение последних 5 лет.

    Примечание. Наличие в анамнезе немеланомного рака кожи (например, базально-клеточной карциномы или плоскоклеточного рака кожи) не является исключением при документировании полной резекции не менее чем за 3 месяца до включения в исследование).

22. Принудительно задержанный (недобровольно заключенный) для лечения либо психического, либо соматического заболевания, например, инфекционного заболевания.

23. Известные психические, медицинские, профессиональные расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать участнику в полной мере сотрудничать с требованиями исследования, по оценке исследователя исследования (или уполномоченного лица).

    Конкретно исключающие: [1] недавний психоз; [2] постоянный риск суицида; или [3] недавняя история суицидальной попытки или жеста.

24. Анамнез или другие клинические данные о серьезном заболевании, которое включает, но не ограничивается:

    a) процесс, который может повлиять на иммунный ответ b) процесс, требующий приема лекарств, влияющих на иммунный ответ c) любое противопоказание к повторным инъекциям, инфузии или забору крови d) состояние или процесс (например, хроническая крапивница или недавняя инъекция или инфузия с признаками остаточного воспаления), для которых признаки и симптомы можно спутать с реакцией на исследуемый продукт

25. Современная противотуберкулезная терапия

26. Сахарный диабет 1 типа

    Примечание. Лица с диабетом 2 типа, соответствующие критериям включения по глюкозе (критерий включения № 23), не исключаются.

27. История ишемической болезни сердца, застойной сердечной недостаточности или сердечной аритмии, требующая текущего лечения до скрининга исследования.

28. Артериальная гипертензия. Исключить при стабильном артериальном давлении >150 мм рт.ст. систолическое и >100 мм рт.ст. диастолическое.

    Примечание: повышенное АД, возникающее во время исследовательских процедур лейкафереза, проведенных в течение последних 12 месяцев, не подпадает под это требование. Приемлемые изолированные возвышения должны быть отмечены как приемлемые и подписаны PI исследования или уполномоченным лицом.

29. Нестабильная астма (например, внезапные острые приступы, возникающие без явного триггера) или любой из следующих симптомов за последние 12 месяцев:

    1. >1 обострение симптомов при лечении пероральными/парентеральными кортикостероидами;
    2. Неотложная помощь, неотложная помощь, госпитализация или интубация при астме.
30. Нарушение свертываемости крови, диагностированное врачом (например, дефицит фактора, коагулопатия или нарушение тромбоцитов, требующее особых мер предосторожности)
31. Судорожное расстройство: судороги в анамнезе в течение последних трех лет или использование лекарств, используемых для предотвращения или лечения судорог (припадков) в любое время в течение последних 3 лет.

32. Аспления в анамнезе - отсутствие нормальной функции селезенки, на что указывают:

    1. Спленэктомия
    2. Серповидно-клеточная анемия
33. История наследственного ангионевротического отека, приобретенного ангионевротического отека или идиопатического ангионевротического отека.
34. Вербовка заключенных и участие в них запрещены.