Estudo para avaliar a segurança e a atividade da terapia combinada de VRC07-523LS e Vorinostat em pessoas infectadas pelo HIV

Critério de inclusão:

1. ≥ 18 anos e < 65 anos de idade
2. Capacidade e vontade do participante de dar consentimento informado por escrito. Nota: Devido à falta de benefícios previsíveis para os participantes do estudo, os participantes mentalmente incompetentes não serão inscritos.

3. Infecção por HIV documentada por qualquer teste rápido de HIV licenciado ou kit de teste de enzima de HIV ou imunoensaio de quimioluminescência (E/CIA) a qualquer momento antes da entrada no estudo e confirmado por um Western blot licenciado ou um segundo teste de anticorpo por um método diferente do HIV rápido inicial e/ou E/CIA, ou por antígeno de HIV-1, ensaio viral de RNA de HIV-1 no plasma.

   Um teste rápido inicial reativo deve ser confirmado por outro tipo de ensaio rápido ou um E/CIA baseado em uma preparação de antígeno diferente e/ou princípio de teste diferente (por exemplo, indireto versus competitivo), ou um Western blot ou um HIV plasmático -1 Carga viral de RNA.

4. Em terapia antirretroviral contínua (ART definida abaixo no Critério de inclusão nº 5) por pelo menos 24 meses antes da triagem.

   Nota: ART contínuo antes da triagem é definido como não faltar mais de 9 dias totais nos 3 meses anteriores à triagem.

5. Regimes permitidos incluem:

   1. Pelo menos 3 agentes de TARV (sem contar ritonavir se for uma dose diária total inferior a 200 mg ou cobicistate como um dos agentes)

      Nota: Um dos agentes deve incluir um inibidor da integrase, NNRTI (Inibidores da Transcriptase Reversa Não-Nucleosídeo) ou um IP potencializado (inibidor da protease).

      OU

   2. Dois agentes ART em que um dos agentes é um IP potencializado ou um inibidor da integrase.

   Nota: Outras combinações antirretrovirais totalmente supressivas serão consideradas caso a caso.

   Nota: Alterações anteriores ou eliminação de medicamentos para facilitar o esquema de dosagem, intolerância, toxicidade, perfil de efeitos colaterais melhorados ou dentro de uma classe de medicamentos são permitidos se um regime supressivo alternativo foi mantido, mas não dentro de 30 dias antes da triagem.

   Nota: Alterações na formulação ou dose do medicamento são permitidas (por exemplo, fumarato de tenofovir disoproxil (TDF) para tenofovir alafenamida (TAF), ritonavir para cobicistate ou dosagem separada do agente ART para combinação de dose fixa), mas nenhuma dentro de 30 dias antes da triagem .

6. Capacidade e vontade do participante de continuar o TARV durante todo o estudo.
7. Capaz e disposto a aderir à terapia de protocolo, cronograma e é considerado aderente à terapia antirretroviral.

8. Plasma HIV-1 RNA <50 cópias/mL em 3 pontos de tempo nos últimos 24 meses antes da triagem e nunca ≥50 cópias/mL em 2 pontos de tempo consecutivos nos últimos 24 meses.

   Nota: O plasma do RNA do HIV-1 documentado deve ser realizado por qualquer laboratório dos EUA que tenha uma certificação de Alterações de Melhoria do Laboratório Clínico (CLIA) ou equivalente.

9. Pelo menos 1 resultado documentado de RNA do HIV-1 no plasma <50 cópias/mL ≥24 meses, mas ≤ 36 meses antes da triagem.
10. Nível de RNA do HIV-1 no plasma <50 cópias/mL em um ensaio de RNA do HIV aprovado pela FDA na triagem, realizado no US CLIA Certified Laboratory (ou equivalente).
11. Contagem de células CD4 ≥ 350 células/mm³ obtida 90 dias antes da entrada no estudo, realizada em qualquer laboratório certificado pela CLIA dos EUA (ou equivalente).
12. Resultado negativo para anticorpos contra hepatite C (HCV) dentro de 60 dias antes da entrada no estudo ou, se o participante for positivo para anticorpos contra o VHC, um RNA HCV negativo dentro de 60 dias antes da entrada no estudo.
13. Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo dentro de 60 dias antes da entrada no estudo.

14. Ensaio de liberação de interferon-gama (IGRA) para tuberculose (TB) com resultados negativos dentro de 60 dias antes da entrada no estudo.

    Nota: Os participantes com um IGRA de TB positivo anterior e evidência documentada de tratamento profilático concluído podem se inscrever no estudo e não precisam se submeter ao IGRA na triagem. Serão excluídos os participantes com IGRA positivo anterior que não tenham completado o tratamento profilático.

15. Homens e mulheres que não têm potencial reprodutivo (veja abaixo) são elegíveis sem exigir o uso de contraceptivos. A documentação aceitável de esterilização e menopausa é especificada abaixo.

    a) Documentação escrita ou oral comunicada pelo médico ou equipe médica de um dos seguintes:

    1. Relatório/carta do médico
    2. Relatório cirúrgico ou outra documentação de origem no prontuário do paciente (um relatório laboratorial de azoospermia é necessário para documentar a vasectomia bem-sucedida em qualquer parceiro atribuído ao sexo masculino no nascimento, histerectomia, ooforectomia, esterilização permanente não cirúrgica ou laqueadura tubária).
    3. Resumo de alta
    4. A ausência documentada ou relatada pelo participante de um período de ≥ um ano deve ser confirmada com a medição do fator de liberação do hormônio folículo estimulante (FSH) elevada na faixa da menopausa, conforme estabelecido pelo laboratório responsável.
16. Todos os participantes devem concordar em não participar de um processo de concepção (por exemplo, tentativa ativa de engravidar ou engravidar, doação de esperma, fertilização in vitro, doação de óvulos) durante o estudo e por 4 meses após a última infusão.

17. Todos os homens que participam de atividades sexuais que possam levar à gravidez devem concordar em usar consistentemente pelo menos uma das seguintes formas de controle de natalidade por pelo menos 21 dias antes da Visita 3 e por 4 meses após a última infusão:

    a) Preservativos (masculinos ou femininos) com ou sem agente espermicida b) Diafragma ou capuz cervical com espermicida c) Dispositivo intrauterino (DIU) d) Laqueadura tubária e) Contraceptivo hormonal f) Vasectomia bem-sucedida

    Nota: Para parceiras que estão recebendo ritonavir ou cobicistat, contraceptivos à base de estrogênio não são confiáveis ​​e um método alternativo deve ser sugerido.

18. Capacidade e vontade de fornecer informações adequadas ao localizador.
19. Capacidade e vontade de se comunicar de forma eficaz com o pessoal do estudo; considerado confiável, disposto e cooperativo em termos de conformidade com os requisitos do protocolo.
20. Acesso vascular adequado para infusão e leucaférese.
21. Capaz de engolir comprimidos sem dificuldade.

22. Concorda em não se inscrever em outro estudo de um agente de pesquisa investigacional durante o período do estudo.

    Nota: Agente de pesquisa investigacional é definido como qualquer medicamento experimental não licenciado ainda não aprovado pelo FDA para uso pretendido em humanos.

23. Função adequada do órgão conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais:

Hematológicos: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1.500 /mm^3; Plaquetas ≥125.000 / mm^3; Hemoglobina ≥ 13 g/dL (masculino) e ≥ 11 g/dL (feminino)

Coagulação: Tempo de Protrombina ou Razão Normalizada Internacional (INR) ≤1,5x limite superior do normal (LSN)

Químicas: Níveis de K+ - Dentro dos limites normais; Níveis de Mg++ ≥ 1,2 miliequivalentes/L, mas <1,5 x LSN; Glicose - Triagem de glicose sérica ≤ Grau 1 (jejum ou não jejum); Albumina ≥ 3,3 g/dL

Renal: Depuração de creatinina determinada pela equação doença renal crônica (DRC)-Epi

Hepático: bilirrubina total sérica - bilirrubina total < 1,5 X LSN. Se a bilirrubina total estiver elevada, a bilirrubina direta deve ser < 2 vezes a faixa LSN.

Nota: Se o participante estiver em terapia contendo atazanavir, a bilirrubina direta deve ser medida em vez da bilirrubina total e deve ser ≤ 1,0 mg/dL.; aspartato aminotransferase (AST, SGOT) e alanina transaminase (ALT, SGPT) ≤ 1,25 X LSN; Fosfatase Alcalina ≤ 2,0 X LSN; Lipase < 1,6 X LSN; Análise de urina: Proteína de urina - Negativo ou traço permitido LSN = limite superior do normal

Critério de exclusão:

1. Alergia ou sensibilidade conhecida aos componentes do VOR
2. Reações adversas graves aos componentes da formulação VRC07-523LS, VRC01 ou VRC01LS, incluindo história de anafilaxia e sintomas relacionados, como urticária, dificuldades respiratórias, angioedema e/ou dor abdominal.
3. Mulheres sem documentação de nível de FSH indicando menopausa, histerectomia ou ooforectomia bilateral, laqueadura bilateral ou esterilização não cirúrgica.
4. Recebimento de compostos com atividade semelhante ao inibidor de histona desacetilase (HDAC), como ácido valpróico dentro de 30 dias antes da triagem. Os participantes em potencial podem fazer a triagem após um período de washout de 30 dias.

5. Qualquer agente de pesquisa investigacional dentro de 30 dias antes da entrada no estudo.

   Nota: A co-inscrição em estudos apenas observacionais é permitida.

   Nota: A co-inscrição em outros estudos usando medicamentos aprovados pela FDA que não estejam listados como proibidos será avaliada pelo PI do estudo e permitida caso a caso.

6. Plasma HIV RNA ≥150 cópias/mL nos 6 meses anteriores à triagem.
7. Peso > 115 kg

8. Infecção por sífilis não tratada (definida como uma reagina plasmática rápida positiva (RPR) sem documentação clara do tratamento).

   Nota: Em casos de sífilis não tratada, o participante pode fazer uma nova triagem após a documentação do tratamento adequado da sífilis

9. Tratamento atual para VHC com terapia antiviral ou participantes que receberam tratamento para VHC nos 6 meses anteriores à triagem.

10. Uso de qualquer um dos seguintes dentro de 90 dias antes da entrada: imunossupressores, imunomoduladores, citocinas ou fatores estimulantes do crescimento, como corticosteroides sistêmicos, ciclosporina, metotrexato, azatioprina, anticorpo anti-CD25, interferon (IFN), interleucina-2 (IL- 2).

    Não Exclusivo: [1] spray nasal de corticosteroide; [2] corticosteróides inalatórios; [3] esteroides tópicos para dermatite leve e não complicada; ou [4] um curso único de prednisona oral/parental ou equivalente em doses <2mg/kg/dia e duração da terapia <11 dias com conclusão pelo menos 30 dias antes da inscrição.

11. Uso atual de Coumadin, varfarina ou outros anticoagulantes derivados de Coumadin.
12. Recebimento prévio de imunoterapia para HIV dentro de 6 meses antes da triagem.
13. Recebimento prévio de mais de três doses de Vorinostat.
14. O recebimento prévio de anticorpos monoclonais humanizados ou humanos (mAbs) dentro de 2 meses antes da triagem, seja licenciado ou experimental, terá a elegibilidade determinada pelo PI do estudo caso a caso.
15. Recebeu qualquer produto de sangue de infusão, imunoglobulina ou fatores de crescimento hematopoiéticos dentro de 90 dias antes da entrada no estudo.
16. Gravidez ou amamentação.
17. Histórico ou outra evidência de doença grave, malignidade, imunodeficiência que não seja HIV ou qualquer outra condição que torne o participante inadequado para o estudo na opinião do investigador, por pelo menos 90 dias antes da triagem.

18. Histórico de doença autoimune

    Não excludente: Pessoas com doença autoimune leve, estável e não complicada que não requer medicação imunossupressora e que, no julgamento do investigador do centro (ou designado), provavelmente não está sujeita a exacerbação e provavelmente não complicará o evento adverso (EA) avaliações.

19. Uso de esteróides tópicos em uma área total superior a 15 cm-2 dentro de 30 dias antes da triagem.
20. Tratamento para uma infecção oportunista ativa definidora de AIDS dentro de 90 dias antes da triagem.

21. História de malignidade nos últimos 5 anos.

    Nota: Uma história de câncer de pele não melanoma (por exemplo, carcinoma basocelular ou câncer de pele de células escamosas) não é excludente com documentação de ressecção completa pelo menos 3 meses antes da inscrição).

22. Detido compulsoriamente (encarcerado involuntariamente) para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física, por exemplo, doença infecciosa.

23. Distúrbios psiquiátricos, médicos, ocupacionais ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na capacidade do participante de cooperar totalmente com os requisitos do estudo, conforme avaliado pelo investigador do estudo (ou pessoa designada).

    Especificamente excludente: [1] psicose recente; [2] risco contínuo de suicídio; ou [3] história recente de tentativa ou gesto de suicídio.

24. História ou outra evidência clínica de uma condição médica significativa que inclui, mas não se limita a:

    a) Um processo que afetaria a resposta imune b) Um processo que exigiria medicação que afeta a resposta imune c) Qualquer contraindicação para injeções repetidas, infusões ou coletas de sangue d) Uma condição ou processo (por exemplo, urticária crônica ou injeção recente ou infusão com evidência de inflamação residual) para os quais os sinais e sintomas podem ser confundidos com reações ao produto do estudo

25. Terapia antituberculose atual

26. Diabetes Mellitus tipo 1

    Observação: Indivíduos com diabetes tipo 2 que atendem aos critérios de inclusão para glicose (Critério de inclusão nº 23) não são excluídos.

27. Histórico de doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca congestiva ou arritmia cardíaca que exija tratamento atual antes da triagem do estudo.

28. Hipertensão - Excluir para pressão arterial consistentemente >150 mm Hg sistólica e >100 mm Hg diastólica.

    Observação: PA elevada ocorrendo durante procedimentos de pesquisa de leucaférese concluídos nos últimos 12 meses estão excluídos deste requisito. Elevações isoladas aceitáveis ​​devem ser anotadas como aceitáveis ​​e assinadas pelo PI do estudo ou pessoa designada.

29. Asma instável (por exemplo, ataques agudos súbitos ocorrendo sem um gatilho óbvio) ou qualquer um dos seguintes nos últimos 12 meses:

    1. >1 exacerbação dos sintomas tratados com corticosteroides orais/parentais;
    2. Atendimento de emergência, atendimento de urgência, hospitalização ou intubação para asma.
30. Distúrbio hemorrágico diagnosticado por um médico (por exemplo, deficiência de fator, coagulopatia ou distúrbio plaquetário que requer precauções especiais)
31. Distúrbio convulsivo: História de convulsão(ões) nos últimos três anos ou uso de medicamentos usados ​​para prevenir ou tratar convulsão(ões) a qualquer momento nos últimos 3 anos.

32. História de asplenia - ausência de função normal do baço indicada por:

    1. Esplenectomia
    2. Anemia falciforme
33. História de angioedema hereditário, angioedema adquirido ou angioedema idiopático.
34. O recrutamento e a participação de prisioneiros não são permitidos.