Badanie oceniające bezpieczeństwo i aktywność terapii skojarzonej VRC07-523LS i worinostatu u osób zakażonych wirusem HIV

Kryteria przyjęcia:

1. ≥ 18 lat i < 65 lat
2. Zdolność i gotowość uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody. Uwaga: Ze względu na brak przewidywalnych korzyści dla uczestników badania, uczestnicy niekompetentni umysłowo nie zostaną zapisani.

3. Zakażenie wirusem HIV udokumentowane dowolnym licencjonowanym szybkim testem na obecność wirusa HIV lub zestawem testów enzymatycznych lub chemiluminescencyjnych (E/CIA) w dowolnym momencie przed włączeniem do badania i potwierdzone licencjonowanym testem Western blot lub drugim testem na obecność przeciwciał metodą inną niż wstępne szybkie wykrywanie wirusa HIV i/lub E/CIA, lub za pomocą antygenu HIV-1, testu wirusowego RNA HIV-1 w osoczu.

   Reaktywny początkowy szybki test powinien zostać potwierdzony innym rodzajem szybkiego testu lub E/CIA, który opiera się na innym preparacie antygenu i/lub innej zasadzie testu (np. -1 miano wirusa RNA.

4. W ciągłej terapii przeciwretrowirusowej (ART zdefiniowana poniżej w Kryterium włączenia nr 5) przez co najmniej 24 miesiące przed badaniem przesiewowym.

   Uwaga: ciągłą ART przed badaniem przesiewowym definiuje się jako nieobecność więcej niż łącznie 9 dni w ciągu 3 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe.

5. Dozwolone schematy obejmują:

   1. Co najmniej 3 środki ART (nie licząc rytonawiru, jeśli całkowita dawka dobowa jest mniejsza niż 200 mg lub kobicystatu jako jednego ze środków)

      Uwaga: jeden ze środków musi zawierać inhibitor integrazy, NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) lub wzmocniony PI (inhibitor proteazy).

      LUB

   2. Dwa środki ART, w których jednym ze środków jest wzmocniony PI lub inhibitor integrazy.

   Uwaga: Inne w pełni supresyjne kombinacje leków przeciwretrowirusowych będą rozpatrywane indywidualnie dla każdego przypadku.

   Uwaga: Dozwolone są wcześniejsze zmiany lub eliminacja leków w celu łatwiejszego schematu dawkowania, nietolerancji, toksyczności, poprawy profilu działań niepożądanych lub w ramach grupy leków, jeśli utrzymano alternatywny schemat leczenia supresyjnego, ale nie w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym.

   Uwaga: Dozwolone są zmiany w postaci lub dawce leku (np. fumaran dizoproksylu tenofowiru (TDF) na alafenamid tenofowiru (TAF), rytonawir na kobicystat lub oddzielne dawkowanie środka ART na kombinację o ustalonej dawce), ale żadne w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym .

6. Zdolność i chęć uczestnika do kontynuowania ART w trakcie badania.
7. Zdolny i chętny do przestrzegania protokołu terapii, harmonogramu i jest oceniany jako przestrzegający terapii antyretrowirusowej.

8. HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml w 3 punktach czasowych w ciągu ostatnich 24 miesięcy przed badaniem przesiewowym i nigdy nie ≥50 kopii/ml w 2 kolejnych punktach czasowych w ciągu ostatnich 24 miesięcy.

   Uwaga: Udokumentowane badanie RNA wirusa HIV-1 w osoczu musi zostać wykonane przez każde laboratorium w USA, które posiada certyfikat Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA) lub jego odpowiednik.

9. Co najmniej 1 udokumentowany wynik HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml ≥24 miesiące, ale ≤ 36 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
10. Poziom RNA HIV-1 w osoczu <50 kopii/ml w teście HIV RNA zatwierdzonym przez FDA podczas badania przesiewowego, przeprowadzonym w US CLIA Certified Laboratory (lub jego odpowiedniku).
11. Liczba komórek CD4 ≥ 350 komórek/mm³ uzyskana w ciągu 90 dni przed włączeniem do badania, wykonana w dowolnym laboratorium certyfikowanym przez US CLIA (lub jego odpowiedniku).
12. Ujemny wynik na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) w ciągu 60 dni przed włączeniem do badania lub, jeśli uczestnik ma przeciwciała w kierunku HCV, ujemny wynik RNA HCV w ciągu 60 dni przed włączeniem do badania.
13. Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) ujemny w ciągu 60 dni przed włączeniem do badania.

14. Test uwalniania interferonu gamma (IGRA) w kierunku gruźlicy (TB) z wynikiem ujemnym w ciągu 60 dni przed włączeniem do badania.

    Uwaga: Uczestnicy z wcześniejszym dodatnim wynikiem IGRA na gruźlicę i udokumentowanymi dowodami ukończenia leczenia profilaktycznego mogą zostać włączeni do badania i nie muszą przechodzić IGRA podczas badań przesiewowych. Uczestnicy z wcześniejszym dodatnim IGRA, którzy nie ukończyli leczenia profilaktycznego, zostaną wykluczeni.

15. Mężczyźni i kobiety nieposiadający potencjału rozrodczego (patrz poniżej) kwalifikują się bez wymogu stosowania środków antykoncepcyjnych. Akceptowalna dokumentacja sterylizacji i menopauzy jest określona poniżej.

    a) Pisemna lub ustna dokumentacja przekazana przez lekarza lub personel klinicysty dotycząca jednego z poniższych:

    1. Raport/pismo lekarza
    2. Raport operacyjny lub inna dokumentacja źródłowa w dokumentacji pacjenta (raport laboratoryjny azoospermii jest wymagany do udokumentowania udanej wazektomii u dowolnego partnera płci męskiej przy urodzeniu, histerektomii, wycięcia jajników, niechirurgicznej trwałej sterylizacji lub podwiązania jajowodów).
    3. Podsumowanie absolutorium
    4. Udokumentowany lub zgłoszony przez uczestnika brak miesiączki trwający ≥ jeden rok musi zostać potwierdzony pomiarem czynnika uwalniania hormonu folikulotropowego (FSH) podwyższonym do zakresu menopauzalnego ustalonego przez laboratorium zgłaszające.
16. Wszyscy uczestnicy muszą wyrazić zgodę na nieuczestniczenie w procesie poczęcia (np. czynna próba zajścia w ciążę lub zapłodnienia, oddanie nasienia, zapłodnienie in vitro, oddanie komórki jajowej) podczas badania i przez 4 miesiące po ostatniej infuzji.

17. Wszyscy mężczyźni uczestniczący w aktywności seksualnej, która może prowadzić do ciąży, muszą wyrazić zgodę na konsekwentne stosowanie co najmniej jednej z następujących form kontroli urodzeń przez co najmniej 21 dni przed Wizytą 3 i przez 4 miesiące po ostatniej infuzji:

    a) Prezerwatywy (męskie lub żeńskie) ze środkiem plemnikobójczym lub bez b) Diafragma lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym c) Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) d) Podwiązanie jajowodów e) Antykoncepcja hormonalna f) Skuteczna wazektomia

    Uwaga: W przypadku partnerek otrzymujących rytonawir lub kobicystat środki antykoncepcyjne na bazie estrogenów nie są niezawodne i należy zaproponować alternatywną metodę.

18. Zdolność i chęć dostarczenia odpowiednich informacji lokalizacyjnych.
19. Zdolność i chęć skutecznego komunikowania się z personelem badawczym; uważane za wiarygodne, chętne i chętne do współpracy w zakresie zgodności z wymogami protokołu.
20. Odpowiedni dostęp naczyniowy do infuzji i leukaferezy.
21. Potrafi bez problemu połykać tabletki.

22. Zgadza się nie zapisywać się na inne badanie eksperymentalnego agenta badawczego w okresie studiów.

    Uwaga: Badany agent badawczy to każdy nielicencjonowany lek eksperymentalny, który nie został jeszcze zatwierdzony przez FDA do zamierzonego stosowania u ludzi.

23. Odpowiednia czynność narządów, na co wskazują następujące wartości laboratoryjne:

Hematologiczne: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500 /mm^3; płytki krwi ≥125 000/mm^3; Hemoglobina ≥ 13 g/dl (mężczyźni) i ≥ 11 g/dl (kobiety)

Koagulacja: Czas protrombinowy lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5x górna granica normy (GGN)

Chemia: poziomy K+ - w granicach normy; poziomy Mg++ ≥ 1,2 miliekwiwalentów/l, ale <1,5 x GGN; Glukoza — badanie przesiewowe stężenia glukozy w surowicy ≤ stopień 1 (na czczo lub nie na czczo); Albumina ≥ 3,3 g/dl

Nerki: klirens kreatyniny określony równaniem przewlekłej choroby nerek (CKD)-Epi

Wątroba: bilirubina całkowita w surowicy - bilirubina całkowita < 1,5 X GGN. Jeśli stężenie bilirubiny całkowitej jest podwyższone, stężenie bilirubiny bezpośredniej musi być < 2-krotność zakresu GGN.

Uwaga: jeśli uczestnik jest w trakcie terapii zawierającej atazanawir, zamiast bilirubiny całkowitej należy zmierzyć bilirubinę bezpośrednią, która musi wynosić ≤ 1,0 mg/dl; aminotransferazy asparaginianowej (AST, SGOT) i transaminazy alaninowej (ALT, SGPT) ≤ 1,25 X GGN; Fosfataza alkaliczna ≤ 2,0 X GGN; lipaza < 1,6 X GGN; Analiza moczu: Białko w moczu - Negatywny lub dopuszczalny ślad ULN = górna granica normy

Kryteria wyłączenia:

1. Znana alergia lub wrażliwość na składniki VOR
2. Poważne działania niepożądane składników preparatu VRC07-523LS, VRC01 lub VRC01LS, w tym anafilaksja w wywiadzie i powiązane objawy, takie jak pokrzywka, trudności w oddychaniu, obrzęk naczynioruchowy i/lub ból brzucha.
3. Kobiety bez udokumentowanego poziomu FSH wskazującego na menopauzę, histerektomię lub obustronne wycięcie jajników, obustronne podwiązanie jajowodów lub niechirurgiczną sterylizację.
4. Przyjmowanie związków o działaniu podobnym do inhibitora deacetylazy histonowej (HDAC), takich jak kwas walproinowy, w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym. Potencjalni uczestnicy mogą zostać przebadani po 30-dniowym okresie wymywania.

5. Każdy badacz prowadzący badania w ciągu 30 dni przed przystąpieniem do badania.

   Uwaga: Dozwolona jest wspólna rejestracja w badaniach wyłącznie obserwacyjnych.

   Uwaga: Wspólny udział w innych badaniach z użyciem leków zatwierdzonych przez FDA, które nie są wymienione jako zabronione, zostanie oceniony przez PI badania i dopuszczony indywidualnie dla każdego przypadku.

6. HIV RNA w osoczu ≥150 kopii/ml w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
7. Waga > 115 kg

8. Nieleczona infekcja kiłą (zdefiniowana jako dodatni wynik RPR bez jasnej dokumentacji leczenia).

   Uwaga: W przypadku nieleczonej kiły uczestnik może ponownie przebadać się po udokumentowaniu odpowiedniego leczenia kiły

9. Obecne leczenie HCV za pomocą terapii przeciwwirusowej lub uczestnicy, którzy otrzymali leczenie HCV w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

10. Stosowanie któregokolwiek z następujących leków w ciągu 90 dni przed wjazdem: leki immunosupresyjne, immunomodulujące, cytokiny lub czynniki stymulujące wzrost, takie jak ogólnoustrojowe kortykosteroidy, cyklosporyna, metotreksat, azatiopryna, przeciwciała anty-CD25, interferon (IFN), interleukina-2 (IL- 2).

    Nie wyklucza: [1] kortykosteroid w aerozolu do nosa; [2] wziewne kortykosteroidy; [3] miejscowe steroidy na łagodne, nieskomplikowane zapalenie skóry; lub [4] pojedynczy kurs prednizonu doustnego/podawany rodzicielsko lub jego odpowiednika w dawkach <2 mg/kg mc./dobę i czasie trwania terapii <11 dni, z zakończeniem co najmniej 30 dni przed włączeniem.

11. Obecne stosowanie kumadyny, warfaryny lub innych antykoagulantów pochodnych kumadyny.
12. Wcześniejsze poddanie się immunoterapii HIV w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
13. Wcześniejsze otrzymanie więcej niż trzech dawek Vorinostatu.
14. Wcześniejsze otrzymanie humanizowanych lub ludzkich przeciwciał monoklonalnych (mAb) w ciągu 2 miesięcy przed badaniem przesiewowym, zarówno licencjonowanym, jak i badawczym, będzie kwalifikować się do badania indywidualnie dla każdego przypadku.
15. Otrzymał jakikolwiek produkt krwiopochodny, immunoglobulinę lub hematopoetyczne czynniki wzrostu w ciągu 90 dni przed włączeniem do badania.
16. Ciąża lub karmienie piersią.
17. Historia lub inne dowody ciężkiej choroby, nowotworu złośliwego, niedoboru odporności innego niż HIV lub jakiegokolwiek innego stanu, który w opinii badacza czyniłby uczestnika niezdolnym do udziału w badaniu przez co najmniej 90 dni przed badaniem przesiewowym.

18. Historia chorób autoimmunologicznych

    Nie wyklucza: osoby z łagodną, ​​stabilną i niepowikłaną chorobą autoimmunologiczną, która nie wymaga leczenia immunosupresyjnego i która w ocenie badacza ośrodka (lub osoby wyznaczonej) prawdopodobnie nie podlega zaostrzeniu i prawdopodobnie nie wikła zdarzenia niepożądanego (AE) oceny.

19. Stosowanie miejscowych sterydów na łącznej powierzchni przekraczającej 15 cm-2 w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym.
20. Leczenie aktywnego zakażenia oportunistycznego definiującego AIDS w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym.

21. Historia choroby nowotworowej w ciągu ostatnich 5 lat.

    Uwaga: Historia raka skóry innego niż czerniak (np. rak podstawnokomórkowy lub rak płaskonabłonkowy skóry) nie jest wykluczona z dokumentacją całkowitej resekcji co najmniej 3 miesiące przed włączeniem).

22. Zatrzymany przymusowo (niedobrowolnie uwięziony) w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej, np. Choroby zakaźnej.

23. Znane zaburzenia psychiczne, medyczne, zawodowe lub związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby zakłócać zdolność uczestnika do pełnej współpracy z wymogami badania, zgodnie z oceną badacza badania (lub osoby wyznaczonej).

    Konkretnie wykluczające: [1] niedawna psychoza; [2] ciągłe ryzyko samobójstwa; lub [3] niedawna próba lub gest samobójczy.

24. Historia lub inne dowody kliniczne istotnego stanu medycznego, który obejmuje między innymi:

    a) Proces, który wpłynąłby na odpowiedź immunologiczną b) Proces, który wymagałby leków wpływających na odpowiedź immunologiczną c) Wszelkie przeciwwskazania do powtarzanych wstrzyknięć, infuzji lub pobierania krwi d) Stan lub proces (np. przewlekła pokrzywka lub niedawne wstrzyknięcie lub infuzja z objawami resztkowego stanu zapalnego), w przypadku których objawy przedmiotowe i podmiotowe można pomylić z reakcjami na badany produkt

25. Obecna terapia przeciwgruźlicza

26. Cukrzyca typu 1

    Uwaga: Osoby z cukrzycą typu 2, które spełniają kryteria włączenia dla glukozy (Kryterium włączenia nr 23), nie są wykluczone.

27. Historia choroby wieńcowej, zastoinowej niewydolności serca lub zaburzeń rytmu serca wymagających aktualnego leczenia przed badaniem przesiewowym.

28. Nadciśnienie — należy wykluczyć, jeśli ciśnienie krwi stale >150 mm Hg skurczowe i >100 mm Hg rozkurczowe.

    Uwaga: Podwyższone BP występujące podczas badawczych zabiegów leukaferezy zakończonych w ciągu ostatnich 12 miesięcy są wyłączone z tego wymogu. Akceptowalne pojedyncze wzniesienia muszą być odnotowane jako akceptowalne i podpisane przez kierownika badania lub osobę wyznaczoną.

29. Niestabilna astma (np. nagłe ostre napady występujące bez wyraźnego wyzwalacza) lub jedno z poniższych w ciągu ostatnich 12 miesięcy:

    1. >1 zaostrzenie objawów leczonych kortykosteroidami doustnymi/rodzicielskimi;
    2. Opieka w nagłych wypadkach, pilna opieka, hospitalizacja lub intubacja w przypadku astmy.
30. Zaburzenia krwawienia rozpoznane przez lekarza (np. niedobór czynnika, koagulopatia lub zaburzenie płytek krwi wymagające specjalnych środków ostrożności)
31. Zaburzenie napadowe: Historia napadów padaczkowych w ciągu ostatnich trzech lat lub stosowanie leków stosowanych w zapobieganiu lub leczeniu napadów padaczkowych w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 3 lat.

32. Historia asplenii - brak prawidłowej funkcji śledziony, na co wskazuje:

    1. Splenektomia
    2. Anemia sierpowata
33. Historia dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego, nabytego obrzęku naczynioruchowego lub idiopatycznego obrzęku naczynioruchowego.
34. Rekrutacja i udział więźniów są niedozwolone.