Studie zur Bewertung der Sicherheit und Aktivität der Kombinationstherapie von VRC07-523LS und Vorinostat bei HIV-infizierten Personen

Einschlusskriterien:

1. ≥ 18 Jahre und < 65 Jahre alt
2. Fähigkeit und Bereitschaft des Teilnehmers, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben. Hinweis: Aufgrund des fehlenden absehbaren Nutzens für die Studienteilnehmer werden geistig inkompetente Teilnehmer nicht eingeschlossen.

3. HIV-Infektion, dokumentiert durch einen zugelassenen HIV-Schnelltest oder HIV-Enzym- oder Chemilumineszenz-Immunoassay (E/CIA)-Testkit zu einem beliebigen Zeitpunkt vor dem Studieneintritt und bestätigt durch einen zugelassenen Western Blot oder einen zweiten Antikörpertest mit einer anderen Methode als dem anfänglichen HIV-Schnelltest und/oder E/CIA, oder durch HIV-1-Antigen, Plasma-HIV-1-RNA-Virusassay.

   Ein reaktiver anfänglicher Schnelltest sollte entweder durch eine andere Art von Schnelltest oder einen E/CIA, der auf einer anderen Antigenpräparation und/oder einem anderen Testprinzip (z. B. indirekt versus kompetitiv) basiert, oder durch einen Western Blot oder einen Plasma-HIV bestätigt werden -1 RNA-Viruslast.

4. Unter kontinuierlicher antiretroviraler Therapie (ART definiert unten unter Einschlusskriterium Nr. 5) für mindestens 24 Monate vor dem Screening.

   Hinweis: Kontinuierliche ART vor dem Screening ist definiert als Fehlen von insgesamt nicht mehr als 9 Tagen in den 3 Monaten vor dem Screening.

5. Zulässige Therapien umfassen:

   1. Mindestens 3 ART-Mittel (ohne Ritonavir, wenn die Gesamttagesdosis weniger als 200 mg beträgt, oder Cobicistat als eines der Mittel)

      Hinweis: Einer der Wirkstoffe muss einen Integrase-Inhibitor, NNRTI (Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors) oder einen geboosterten PI (Protease-Inhibitor) enthalten.

      ODER

   2. Zwei ART-Mittel, bei denen eines der Mittel entweder ein geboosterter PI oder ein Integrase-Inhibitor ist.

   Hinweis: Andere vollständig supprimierende antiretrovirale Kombinationen werden von Fall zu Fall in Betracht gezogen.

   Hinweis: Vorherige Änderungen oder Eliminierung von Medikamenten für einen einfacheren Dosierungsplan, Unverträglichkeit, Toxizität, verbessertes Nebenwirkungsprofil oder innerhalb einer Medikamentenklasse sind zulässig, wenn ein alternatives supprimierendes Regime aufrechterhalten wurde, jedoch nicht innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening.

   Hinweis: Änderungen der Arzneimittelformulierung oder -dosis sind zulässig (z. B. Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) zu Tenofoviralafenamid (TAF), Ritonavir zu Cobicistat oder getrennte ART-Wirkstoffdosierung zu Festdosiskombination), jedoch nicht innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening .

6. Fähigkeit und Bereitschaft des Teilnehmers, ART während der gesamten Studie fortzusetzen.
7. Ist in der Lage und bereit, sich an die Protokolltherapie und den Zeitplan zu halten, und wird als konform mit der antiretroviralen Therapie beurteilt.

8. Plasma-HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml zu 3 Zeitpunkten in den letzten 24 Monaten vor dem Screening und nie ≥ 50 Kopien/ml zu 2 aufeinanderfolgenden Zeitpunkten in den letzten 24 Monaten.

   Hinweis: Die dokumentierte Plasma-HIV-1-RNA muss von jedem US-Labor durchgeführt werden, das über eine CLIA-Zertifizierung (Clinical Laboratory Improvement Amendments) oder eine gleichwertige Zertifizierung verfügt.

9. Mindestens 1 dokumentiertes Plasma-HIV-1-RNA-Ergebnis < 50 Kopien/ml ≥ 24 Monate, aber ≤ 36 Monate vor dem Screening.
10. HIV-1-RNA-Plasmaspiegel < 50 Kopien/ml bei einem von der FDA zugelassenen HIV-RNA-Test beim Screening, durchgeführt in einem von der US-amerikanischen CLIA zertifizierten Labor (oder einem gleichwertigen Labor).
11. CD4-Zellzahl ≥ 350 Zellen/mm³, erhalten innerhalb von 90 Tagen vor Studieneintritt, durchgeführt in einem US-amerikanischen CLIA-zertifizierten Labor (oder einem gleichwertigen Labor).
12. Hepatitis C (HCV)-Antikörper-negatives Ergebnis innerhalb von 60 Tagen vor Studieneintritt oder, wenn der Teilnehmer HCV-Antikörper-positiv ist, ein negatives HCV-RNA-Ergebnis innerhalb von 60 Tagen vor Studieneintritt.
13. Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) negativ innerhalb von 60 Tagen vor Studieneintritt.

14. Interferon-Gamma-Release-Assay (IGRA) für Tuberkulose (TB) mit negativem Ergebnis innerhalb von 60 Tagen vor Studieneintritt.

    Hinweis: Teilnehmer mit einem vorherigen positiven TB-IGRA und einem dokumentierten Nachweis einer abgeschlossenen Prophylaxebehandlung können in die Studie aufgenommen werden und müssen sich beim Screening keinem IGRA unterziehen. Teilnehmer mit einem vorherigen positiven IGRA, die die Prophylaxebehandlung nicht abgeschlossen haben, werden ausgeschlossen.

15. Männer und Frauen, die nicht gebärfähig sind (siehe unten), sind förderfähig, ohne dass Verhütungsmittel verwendet werden müssen. Die akzeptable Dokumentation der Sterilisation und der Menopause ist unten angegeben.

    a) Schriftliche oder mündliche Dokumentation, die vom Arzt oder dem Personal des Arztes über eines der Folgenden übermittelt wird:

    1. Arztbericht/Brief
    2. Operationsbericht oder andere Quellendokumentation in der Patientenakte (ein Laborbericht über Azoospermie ist erforderlich, um eine erfolgreiche Vasektomie bei jedem Partner mit männlichem Geschlecht bei der Geburt, Hysterektomie, Oophorektomie, nicht-chirurgische dauerhafte Sterilisation oder Eileiterunterbindung zu dokumentieren.)
    3. Zusammenfassung der Entlassung
    4. Das dokumentierte oder vom Teilnehmer gemeldete Ausbleiben der Periode für ≥ ein Jahr muss mit einer Messung des follikelstimulierenden Hormonfreisetzungsfaktors (FSH) bestätigt werden, die in den menopausalen Bereich erhöht ist, wie vom berichtenden Labor festgelegt.
16. Alle Teilnehmer müssen zustimmen, während der Studie und für 4 Monate nach ihrer letzten Infusion nicht an einem Empfängnisprozess teilzunehmen (z. B. aktiver Versuch, schwanger zu werden oder schwanger zu werden, Samenspende, In-vitro-Fertilisation, Eizellenspende).

17. Alle Männer, die an sexuellen Aktivitäten teilnehmen, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, müssen sich bereit erklären, mindestens 21 Tage vor Besuch 3 und 4 Monate nach ihrer letzten Infusion durchgehend mindestens eine der folgenden Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden:

    a) Kondome (männlich oder weiblich) mit oder ohne Spermizid b) Diaphragma oder Portiokappe mit Spermizid c) Intrauterinpessar (IUP) d) Tubenligatur e) Hormonbasiertes Kontrazeptivum f) Erfolgreiche Vasektomie

    Hinweis: Bei weiblichen Partnern, die Ritonavir oder Cobicistat erhalten, sind Östrogen-basierte Kontrazeptiva nicht zuverlässig und es sollte eine alternative Methode vorgeschlagen werden.

18. Fähigkeit und Bereitschaft, angemessene Ortungsinformationen bereitzustellen.
19. Fähigkeit und Bereitschaft zur effektiven Kommunikation mit dem Studienpersonal; gelten als zuverlässig, willig und kooperativ in Bezug auf die Einhaltung der Protokollanforderungen.
20. Adäquater Gefäßzugang für Infusion und Leukapherese.
21. Kann problemlos Tabletten schlucken.

22. Stimmt zu, sich während des Studienzeitraums nicht für eine andere Studie eines Prüfarztes anzumelden.

    Hinweis: Prüfsubstanz ist definiert als jedes nicht lizenzierte Prüfpräparat, das noch nicht von der FDA für die beabsichtigte Verwendung beim Menschen zugelassen ist.

23. Ausreichende Organfunktion gemäß folgender Laborwerte:

Hämatologisch: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.500 /mm^3; Blutplättchen ≥125.000/mm^3; Hämoglobin ≥ 13 g/dL (männlich) und ≥ 11 g/dL (weiblich)

Gerinnung: Prothrombinzeit oder International Normalized Ratio (INR) ≤1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

Chemie: K+-Spiegel - Innerhalb normaler Grenzen; Mg++-Werte ≥ 1,2 Milliäquivalente/L, aber < 1,5 x ULN; Glukose – Screening von Serumglukose ≤ Grad 1 (nüchtern oder nicht nüchtern); Albumin ≥ 3,3 g/dl

Renal: Kreatinin-Clearance bestimmt durch die chronische Nierenerkrankung (CKD)-Epi-Gleichung

Leber: Gesamtbilirubin im Serum - Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN. Wenn das Gesamtbilirubin erhöht ist, muss das direkte Bilirubin < das 2-fache des ULN-Bereichs sein.

Hinweis: Wenn der Teilnehmer eine Atazanavir-haltige Therapie erhält, sollte anstelle des Gesamtbilirubins ein direktes Bilirubin gemessen werden, das ≤ 1,0 mg/dl betragen muss; Aspartat-Aminotransferase (AST, SGOT) und Alanin-Transaminase (ALT, SGPT) ≤ 1,25 x ULN; Alkalische Phosphatase ≤ 2,0 X ULN; Lipase < 1,6 x ULN; Urinanalyse: Protein im Urin - Negativ oder Spuren zulässig ULN = Obergrenze des Normalwerts

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Allergie oder Empfindlichkeit gegenüber Bestandteilen von VOR
2. Schwerwiegende Nebenwirkungen auf die Bestandteile der VRC07-523LS-Formulierung, VRC01 oder VRC01LS, einschließlich Anaphylaxie in der Vorgeschichte und damit verbundene Symptome wie Nesselsucht, Atembeschwerden, Angioödem und/oder Bauchschmerzen.
3. Frauen ohne Dokumentation eines FSH-Spiegels, der auf Menopause, Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie, bilaterale Tubenligatur oder nicht-chirurgische Sterilisation hinweist.
4. Erhalt von Verbindungen mit Histondeacetylase (HDAC)-Inhibitor-ähnlicher Aktivität, wie Valproinsäure, innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening. Potenzielle Teilnehmer können nach einer 30-tägigen Auswaschphase überprüft werden.

5. Jeder Forschungsagent innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt.

   Hinweis: Die Miteinschreibung in reine Beobachtungsstudien ist zulässig.

   Hinweis: Die gleichzeitige Teilnahme an anderen Studien mit von der FDA zugelassenen Medikamenten, die nicht anderweitig als verboten aufgeführt sind, wird vom Studien-PI bewertet und von Fall zu Fall zugelassen.

6. Plasma-HIV-RNA ≥150 Kopien/ml in den 6 Monaten vor dem Screening.
7. Gewicht > 115 kg

8. Unbehandelte Syphilisinfektion (definiert als positives schnelles Plasmareagin (RPR) ohne eindeutige Dokumentation der Behandlung).

   Hinweis: In Fällen von unbehandelter Syphilis kann der Teilnehmer nach Dokumentation einer angemessenen Behandlung der Syphilis ein erneutes Screening durchführen

9. Aktuelle Behandlung von HCV mit antiviraler Therapie oder Teilnehmer, die innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening eine HCV-Behandlung erhalten haben.

10. Verwendung eines der folgenden Mittel innerhalb von 90 Tagen vor der Einreise: immunsuppressive, immunmodulatorische, Zytokin- oder wachstumsstimulierende Faktoren wie systemische Kortikosteroide, Cyclosporin, Methotrexat, Azathioprin, Anti-CD25-Antikörper, Interferon (IFN), Interleukin-2 (IL- 2).

    Nicht ausschließend: [1] Kortikosteroid-Nasenspray; [2] inhalierte Kortikosteroide; [3] topische Steroide für leichte, unkomplizierte Dermatitis; oder [4] eine einzelne Behandlung mit oralem/elterlichem Prednison oder Äquivalent in Dosen von <2 mg/kg/Tag und einer Therapiedauer von <11 Tagen mit Abschluss mindestens 30 Tage vor der Aufnahme.

11. Aktuelle Verwendung von Coumadin, Warfarin oder anderen von Coumadin abgeleiteten Antikoagulanzien.
12. Vorheriger Erhalt einer HIV-Immuntherapie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
13. Vorheriger Erhalt von mehr als drei Dosen Vorinostat.
14. Der vorherige Erhalt von humanisierten oder humanen monoklonalen Antikörpern (mAbs) innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening, unabhängig davon, ob es sich um eine Zulassung oder eine Untersuchung handelt, wird vom PI der Studie auf Einzelfallbasis über die Eignung entschieden.
15. Erhalt eines Infusionsblutprodukts, Immunglobulins oder hämatopoetischer Wachstumsfaktoren innerhalb von 90 Tagen vor Studieneintritt.
16. Schwangerschaft oder Stillzeit.
17. Mindestens 90 Tage vor dem Screening mindestens 90 Tage lang Vorgeschichte oder andere Anzeichen einer schweren Krankheit, Malignität, Immunschwäche außer HIV oder eines anderen Zustands, der den Teilnehmer nach Ansicht des Prüfarztes für die Studie ungeeignet machen würde.

18. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung

    Nicht ausschließend: Personen mit leichter, stabiler und unkomplizierter Autoimmunerkrankung, die keine immunsuppressive Medikation erfordern und die nach Einschätzung des Prüfers (oder Beauftragten) des Standorts wahrscheinlich keiner Exazerbation unterliegen und das unerwünschte Ereignis (AE) wahrscheinlich nicht erschweren Einschätzungen.

19. Verwendung von topischen Steroiden über eine Gesamtfläche von mehr als 15 cm-2 innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening.
20. Behandlung einer aktiven AIDS-definierenden opportunistischen Infektion innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening.

21. Geschichte der Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre.

    Hinweis: Eine Vorgeschichte von Nicht-Melanom-Hautkrebs (z. B. Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom) ist nicht ausschließend mit Dokumentation einer vollständigen Resektion mindestens 3 Monate vor der Einschreibung).

22. Zwangshaft (unfreiwillig inhaftiert) zur Behandlung einer psychiatrischen Krankheit oder einer körperlichen Krankheit, z. B. einer Infektionskrankheit.

23. Bekannte psychiatrische, medizinische, berufliche oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würden, vollständig mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten, wie vom Studienprüfer (oder Beauftragten) beurteilt.

    Besonders ausschließend: [1] kürzliche Psychose; [2] anhaltendes Suizidrisiko; oder [3] kürzlicher Suizidversuch oder Geste.

24. Anamnese oder andere klinische Beweise für einen signifikanten medizinischen Zustand, der Folgendes umfasst, aber nicht darauf beschränkt ist:

    a) Ein Prozess, der die Immunantwort beeinflusst b) Ein Prozess, der Medikamente erfordern würde, die die Immunantwort beeinflussen c) Jede Kontraindikation für wiederholte Injektionen, Infusionen oder Blutabnahmen d) Ein Zustand oder Prozess (z. B. chronische Urtikaria oder kürzliche Injektion). oder Infusion mit Anzeichen einer Restentzündung), bei denen Anzeichen und Symptome mit Reaktionen auf das Studienprodukt verwechselt werden könnten

25. Aktuelle Anti-Tuberkulose-Therapie

26. Diabetes Mellitus Typ 1

    Hinweis: Personen mit Typ-2-Diabetes, die die Einschlusskriterien für Glukose (Einschlusskriterium Nr. 23) erfüllen, werden nicht ausgeschlossen.

27. Vorgeschichte von koronarer Herzkrankheit, kongestiver Herzinsuffizienz oder Herzrhythmusstörungen, die vor dem Studienscreening eine aktuelle Behandlung erfordern.

28. Bluthochdruck – Ausschluss für einen konstanten Blutdruck >150 mmHg systolisch und >100 mmHg diastolisch.

    Hinweis: Erhöhter Blutdruck, der während Forschungs-Leukaphereseverfahren auftritt, die innerhalb der letzten 12 Monate abgeschlossen wurden, sind von dieser Anforderung ausgenommen. Akzeptable isolierte Erhöhungen müssen als akzeptabel vermerkt und vom Studienleiter oder Beauftragten unterzeichnet werden.

29. Instabiles Asthma (z. B. plötzliche akute Attacken ohne offensichtlichen Auslöser) oder eines der folgenden Symptome in den letzten 12 Monaten:

    1. >1 Verschlechterung der Symptome, die mit oralen/elterlichen Kortikosteroiden behandelt wurden;
    2. Notfallversorgung, dringende Versorgung, Krankenhausaufenthalt oder Intubation bei Asthma.
30. Ärztlich diagnostizierte Blutgerinnungsstörung (z. B. Faktormangel, Gerinnungsstörung oder Blutplättchenstörung, die besondere Vorsichtsmaßnahmen erfordert)
31. Anfallsleiden: Vorgeschichte von Anfällen innerhalb der letzten drei Jahre oder Verwendung von Medikamenten zur Vorbeugung oder Behandlung von Anfällen zu irgendeinem Zeitpunkt innerhalb der letzten 3 Jahre.

32. Asplenie in der Anamnese – Fehlen einer normalen Milzfunktion wie angezeigt durch:

    1. Splenektomie
    2. Sichelzellenanämie
33. Vorgeschichte von hereditärem Angioödem, erworbenem Angioödem oder idiopathischem Angioödem.
34. Die Rekrutierung und Teilnahme von Gefangenen ist nicht gestattet.