Studie ter beoordeling van de veiligheid en activiteit van combinatietherapie van VRC07-523LS en Vorinostat bij hiv-geïnfecteerde personen

Inclusiecriteria:

1. ≥ 18 jaar en < 65 jaar
2. Vermogen en bereidheid van de deelnemer om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven. Opmerking: wegens het ontbreken van voorzienbare voordelen voor studiedeelnemers, zullen mentaal incompetente deelnemers niet worden ingeschreven.

3. HIV-infectie gedocumenteerd door een goedgekeurde snelle HIV-test of HIV-enzym of chemiluminescentie-immunoassay (E/CIA)-testkit op enig moment voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en bevestigd door een goedgekeurde Western-blot of een tweede antilichaamtest met een andere methode dan de initiële snelle HIV-test en/of E/CIA, of door HIV-1 antigeen, plasma HIV-1 RNA virale assay.

   Een reactieve initiële sneltest moet worden bevestigd door een ander type snelle test of een E/CIA die is gebaseerd op een ander antigeenpreparaat en/of een ander testprincipe (bijv. indirect versus competitief), of een Western-blot of een plasma-HIV -1 RNA-virale belasting.

4. Bij continue antiretrovirale therapie (ART hieronder gedefinieerd onder Inclusiecriterium #5) gedurende ten minste 24 maanden voorafgaand aan de screening.

   Opmerking: Continue ART voorafgaand aan de screening wordt gedefinieerd als het niet missen van meer dan 9 totale dagen in de 3 maanden voorafgaand aan de screening.

5. Toegestane regimes zijn onder meer:

   1. Minstens 3 ART-middelen (ritonavir niet meegerekend indien minder dan 200 mg totale dagelijkse dosis of cobicistat als een van de middelen)

      Opmerking: een van de middelen moet een integraseremmer, NNRTI (niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers) of een gebooste PI (proteaseremmer) bevatten.

      OF

   2. Twee ART-middelen waarbij een van de middelen een gebooste PI of een integraseremmer is.

   Opmerking: Andere volledig onderdrukkende antiretrovirale combinaties zullen van geval tot geval worden overwogen.

   Opmerking: eerdere wijzigingen in of schrapping van medicijnen voor een eenvoudiger doseringsschema, intolerantie, toxiciteit, verbeterd bijwerkingenprofiel of binnen een medicijnklasse zijn toegestaan ​​als een alternatief onderdrukkend regime werd gehandhaafd, maar niet binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening.

   Opmerking: veranderingen in geneesmiddelformulering of dosis zijn toegestaan ​​(bijv. tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF) naar tenofoviralafenamide (TAF), ritonavir naar cobicistat, of aparte dosering van ART-middel naar vaste-dosiscombinatie), maar niet binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening .

6. Vermogen en bereidheid van de deelnemer om ART gedurende het onderzoek voort te zetten.
7. In staat en bereid zich te houden aan protocoltherapie, schema, en wordt geacht zich te houden aan antiretrovirale therapie.

8. Plasma hiv-1 RNA <50 kopieën/ml op 3 tijdstippen in de voorgaande 24 maanden voorafgaand aan de screening en nooit ≥50 kopieën/ml op 2 opeenvolgende tijdstippen in de laatste 24 maanden.

   Opmerking: Het gedocumenteerde plasma HIV-1 RNA moet worden uitgevoerd door elk Amerikaans laboratorium dat een Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificering of een equivalent daarvan heeft.

9. Ten minste 1 gedocumenteerd hiv-1 RNA-plasmaresultaat <50 kopieën/ml ≥24 maanden maar ≤ 36 maanden voorafgaand aan de screening.
10. Plasma hiv-1 RNA-niveau <50 kopieën/ml op een door de FDA goedgekeurde hiv-RNA-assay bij screening, uitgevoerd door het Amerikaanse CLIA-gecertificeerde laboratorium (of gelijkwaardig).
11. Aantal CD4-cellen ≥ 350 cellen/mm³ verkregen binnen 90 dagen voorafgaand aan het begin van het onderzoek, uitgevoerd in een CLIA-gecertificeerd laboratorium in de VS (of een gelijkwaardig laboratorium).
12. Hepatitis C (HCV)-antilichaam negatief resultaat binnen 60 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of, als de deelnemer HCV-antilichaampositief is, een negatief HCV-RNA binnen 60 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek .
13. Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) negatief binnen 60 dagen voorafgaand aan het begin van de studie.

14. Interferon-gamma release assay (IGRA) voor tuberculose (tbc) met negatieve resultaten binnen 60 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.

    Opmerking: deelnemers met een eerdere positieve tbc-IGRA en gedocumenteerd bewijs van voltooide profylaxebehandeling kunnen zich inschrijven voor het onderzoek en hoeven geen IGRA te ondergaan bij de screening. Deelnemers met een eerdere positieve IGRA die de profylaxebehandeling niet hebben voltooid, worden uitgesloten.

15. Mannen en vrouwen die niet vruchtbaar zijn (zie hieronder) komen in aanmerking zonder het gebruik van voorbehoedsmiddelen. Aanvaardbare documentatie van sterilisatie en menopauze wordt hieronder gespecificeerd.

    a) Schriftelijke of mondelinge documentatie meegedeeld door de arts of het personeel van de arts van een van de volgende:

    1. Doktersrapport/brief
    2. Operatierapport of andere brondocumentatie in het patiëntendossier (een laboratoriumrapport van azoöspermie is vereist om succesvolle vasectomie te documenteren bij elke partner toegewezen mannelijk geslacht bij de geboorte, hysterectomie, ovariëctomie, niet-chirurgische permanente sterilisatie of afbinden van de eileiders.)
    3. Ontslag samenvatting
    4. Gedocumenteerde of door de deelnemer gerapporteerde afwezigheid van een periode van ≥ één jaar moet worden bevestigd met een meting van de follikelstimulerende hormoonafgiftefactor (FSH) verhoogd tot in het menopauzale bereik, zoals vastgesteld door het rapporterende laboratorium.
16. Alle deelnemers moeten ermee instemmen niet deel te nemen aan een conceptieproces (bijv. actieve poging om zwanger te worden of zwanger te worden, spermadonatie, in-vitrofertilisatie, eiceldonatie) tijdens de studie en gedurende 4 maanden na hun laatste infusie.

17. Alle mannen die deelnemen aan seksuele activiteiten die tot zwangerschap kunnen leiden, moeten ermee instemmen consequent ten minste één van de volgende vormen van anticonceptie te gebruiken gedurende ten minste 21 dagen voorafgaand aan Bezoek 3 en gedurende 4 maanden na hun laatste infuus:

    a) Condooms (mannelijk of vrouwelijk) met of zonder zaaddodend middel b) Diafragma of pessarium met zaaddodend middel c) Spiraaltje (IUD) d) Afbinden van de eileiders e) Anticonceptiemiddel op basis van hormonen f) Succesvolle vasectomie

    Opmerking: voor vrouwelijke partners die ritonavir of cobicistat krijgen, zijn op oestrogeen gebaseerde anticonceptiva niet betrouwbaar en moet een alternatieve methode worden voorgesteld.

18. Mogelijkheid en bereidheid om adequate locatorinformatie te verstrekken.
19. Vermogen en bereidheid om effectief te communiceren met studiepersoneel; beschouwd als betrouwbaar, bereidwillig en coöperatief in termen van naleving van de protocolvereisten.
20. Adequate vasculaire toegang voor infusie en leukaferese.
21. Kan zonder moeite pillen slikken.

22. Stemt ermee in zich tijdens de studieperiode niet in te schrijven voor een ander onderzoek van een onderzoeksagent.

    Opmerking: Onderzoeksagent wordt gedefinieerd als elk niet-gelicentieerd onderzoeksgeneesmiddel dat nog niet is goedgekeurd door de FDA voor beoogd gebruik bij mensen.

23. Adequate orgaanfunctie zoals blijkt uit de volgende laboratoriumwaarden:

Hematologisch: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500 /mm^3; Bloedplaatjes ≥125.000 / mm^3; Hemoglobine ≥ 13 g/dl (mannen) en ≥ 11 g/dl (vrouwen)

Coagulatie: protrombinetijd of International Normalized Ratio (INR) ≤1,5x bovengrens van normaal (ULN)

Chemie: K+ niveaus - Binnen normale grenzen; Mg++ niveaus ≥ 1,2 milli-equivalenten/L maar <1,5 x ULN; Glucose - Screening serumglucose ≤ Graad 1 (nuchter of niet-nuchter); Albumine ≥ 3,3 g/dL

Nier: creatinineklaring bepaald door de chronische nierziekte (CKD)-Epi-vergelijking

Lever: totaal bilirubine in serum - totaal bilirubine < 1,5 x ULN. Als het totale bilirubine verhoogd is, moet het directe bilirubine < 2 keer het ULN-bereik zijn.

Opmerking: als de deelnemer atazanavir-bevattende therapie volgt, moet een directe bilirubine worden gemeten in plaats van de totale bilirubine en moet deze ≤ 1,0 mg/dl zijn; aspartaataminotransferase (AST, SGOT) en alaninetransaminase (ALT, SGPT) ≤ 1,25 X ULN; Alkalische fosfatase ≤ 2,0 X ULN; Lipase < 1,6 x ULN; Urineonderzoek: Urine-eiwit - Negatief of sporen toegestaan ​​ULN = bovengrens van normaal

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende allergie of gevoeligheid voor componenten van VOR
2. Ernstige bijwerkingen van VRC07-523LS-formuleringscomponenten, VRC01 of VRC01LS, waaronder een voorgeschiedenis van anafylaxie en gerelateerde symptomen zoals netelroos, ademhalingsmoeilijkheden, angio-oedeem en/of buikpijn.
3. Vrouwen zonder documentatie van een FSH-niveau dat wijst op menopauze, hysterectomie of bilaterale ovariëctomie, bilaterale afbinding van de eileiders of niet-chirurgische sterilisatie.
4. Ontvangst van verbindingen met histondeacetylase (HDAC)-remmerachtige activiteit, zoals valproïnezuur binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening. Potentiële deelnemers kunnen screenen na een wash-outperiode van 30 dagen.

5. Elke onderzoeksagent binnen 30 dagen vóór deelname aan het onderzoek.

   Opmerking: Gezamenlijke inschrijving voor studies met alleen observatie is toegestaan.

   Opmerking: mede-inschrijving in andere onderzoeken waarbij door de FDA goedgekeurde medicatie wordt gebruikt die niet op een andere manier als verboden is vermeld, wordt beoordeeld door de PI van het onderzoek en wordt van geval tot geval toegestaan.

6. Plasma HIV RNA ≥150 kopieën/ml in de 6 maanden voorafgaand aan de screening.
7. Gewicht > 115 kg

8. Onbehandelde syfilisinfectie (gedefinieerd als een positieve snelle plasmareactie (RPR) zonder duidelijke documentatie van de behandeling).

   Opmerking: in gevallen van onbehandelde syfilis kan de deelnemer opnieuw screenen na documentatie van een adequate behandeling van syfilis

9. Huidige behandeling voor HCV met antivirale therapie of deelnemers die binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening een HCV-behandeling hebben ondergaan.

10. Gebruik van een van de volgende middelen binnen 90 dagen voorafgaand aan opname: immunosuppressieve, immunomodulerende, cytokine- of groeistimulerende factoren zoals systemische corticosteroïden, ciclosporine, methotrexaat, azathioprine, anti-CD25-antilichaam, interferon (IFN), interleukine-2 (IL- 2).

    Niet exclusief: [1] neusspray voor corticosteroïden; [2] inhalatiecorticosteroïden; [3] topische steroïden voor milde, ongecompliceerde dermatitis; of [4] een enkele kuur met oraal prednison of gelijkwaardig prednison in doses < 2 mg/kg/dag en duur van de behandeling < 11 dagen, met voltooiing ten minste 30 dagen voorafgaand aan inschrijving.

11. Huidig ​​​​gebruik van Coumadin, warfarine of andere van Coumadin afgeleide anticoagulantia.
12. Voorafgaande ontvangst van hiv-immunotherapie binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
13. Voorafgaande ontvangst van meer dan drie doses Vorinostat.
14. Voorafgaande ontvangst van gehumaniseerde of humane monoklonale antilichamen (mAbs) binnen 2 maanden voorafgaand aan de screening, ongeacht of het een vergunning betreft of een onderzoek, zal per geval worden bepaald door de PI van het onderzoek.
15. Alle infusiebloedproducten, immunoglobuline of hematopoëtische groeifactoren ontvangen binnen 90 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie.
16. Zwangerschap of borstvoeding.
17. Geschiedenis of ander bewijs van ernstige ziekte, maligniteit, immunodeficiëntie anders dan HIV, of enige andere aandoening die de deelnemer naar de mening van de onderzoeker ongeschikt zou maken voor het onderzoek, gedurende ten minste 90 dagen voorafgaand aan de screening.

18. Geschiedenis van auto-immuunziekte

    Niet exclusief: Personen met een milde, stabiele en ongecompliceerde auto-immuunziekte waarvoor geen immunosuppressieve medicatie nodig is en die, naar het oordeel van de locatieonderzoeker (of aangewezen persoon), waarschijnlijk niet onderhevig is aan exacerbatie en bijwerkingen (AE) waarschijnlijk niet zal compliceren. beoordelingen.

19. Gebruik van topische steroïden over een totale oppervlakte van meer dan 15 cm-2 binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening.
20. Behandeling van een actieve AIDS-definiërende opportunistische infectie binnen 90 dagen voorafgaand aan de screening.

21. Geschiedenis van maligniteit in de afgelopen 5 jaar.

    Opmerking: Een voorgeschiedenis van niet-melanome huidkanker (bijv. basaalcelcarcinoom of plaveiselcelkanker) is niet exclusief met documentatie van volledige resectie ten minste 3 maanden voorafgaand aan inschrijving).

22. Gedwongen opsluiting (onvrijwillig opgesloten) voor de behandeling van een psychiatrische ziekte of een lichamelijke ziekte, bijvoorbeeld een besmettelijke ziekte.

23. Bekende psychiatrische, medische, beroeps- of middelenmisbruikstoornissen die het vermogen van de deelnemer zouden belemmeren om volledig mee te werken aan de vereisten van het onderzoek, zoals beoordeeld door de onderzoeksonderzoeker (of aangewezen persoon).

    Specifiek uitsluitend: [1] recente psychose; [2] aanhoudend risico op zelfmoord; of [3] recente geschiedenis van zelfmoordpoging of -gebaar.

24. Geschiedenis of ander klinisch bewijs van een significante medische aandoening, inclusief maar niet beperkt tot:

    a) Een proces dat de immuunrespons zou beïnvloeden b) Een proces waarvoor medicatie nodig is die de immuunrespons beïnvloedt c) Elke contra-indicatie voor herhaalde injecties, infusies of bloedafnames d) Een aandoening of proces (bijv. chronische urticariële of recente injectie of infusie met tekenen van resterende ontsteking) waarvan tekenen en symptomen kunnen worden verward met reacties op het onderzoeksproduct

25. Huidige therapie tegen tuberculose

26. Diabetes mellitus type 1

    Opmerking: personen met diabetes type 2 die voldoen aan de opnamecriteria voor glucose (opnamecriterium nr. 23) worden niet uitgesloten.

27. Voorgeschiedenis van coronaire hartziekte, congestief hartfalen of hartritmestoornissen die een huidige behandeling vereisen voorafgaand aan de onderzoeksscreening.

28. Hypertensie - Uitsluiten voor bloeddruk consequent >150 mm Hg systolisch en >100 mm Hg diastolisch.

    Opmerking: Verhoogde bloeddruk die optreedt tijdens leukaferese-onderzoeksprocedures die in de afgelopen 12 maanden zijn voltooid, is uitgesloten van deze vereiste. Aanvaardbare geïsoleerde verhogingen moeten worden genoteerd als acceptabel en ondertekend door de studie-PI of aangewezen persoon.

29. Instabiele astma (bijv. plotselinge acute aanvallen zonder duidelijke trigger) of een van de volgende symptomen in de afgelopen 12 maanden:

    1. >1 verergering van symptomen behandeld met orale/ouderlijke corticosteroïden;
    2. Spoedeisende zorg, spoedeisende zorg, ziekenhuisopname of intubatie voor astma.
30. Door een arts gediagnosticeerde bloedingsstoornis (bijv. factordeficiëntie, coagulopathie of bloedplaatjesstoornis waarvoor speciale voorzorgsmaatregelen nodig zijn)
31. Epileptische stoornis: geschiedenis van epileptische aanvallen in de afgelopen drie jaar of gebruik van medicijnen die zijn gebruikt om epileptische aanvallen te voorkomen of te behandelen op enig moment in de afgelopen drie jaar.

32. Geschiedenis van asplenie - afwezigheid van normale miltfunctie zoals blijkt uit:

    1. splenectomie
    2. Sikkelcelziekte
33. Geschiedenis van erfelijk angio-oedeem, verworven angio-oedeem of idiopathisch angio-oedeem.
34. Het rekruteren en deelnemen van gevangenen is niet toegestaan.