Undersøgelse for at vurdere sikkerhed og aktivitet af kombinationsterapi af VRC07-523LS og Vorinostat på HIV-inficerede personer

Inklusionskriterier:

1. ≥ 18 år og < 65 år
2. Deltagerens evne og vilje til at give skriftligt informeret samtykke. Bemærk: På grund af manglen på forudsigelig fordel for studiedeltagere, vil mentalt inkompetente deltagere ikke blive tilmeldt.

3. HIV-infektion dokumenteret ved en licenseret hurtig HIV-test eller HIV-enzym eller kemiluminescens immunoassay (E/CIA) testkit på et hvilket som helst tidspunkt før studiestart og bekræftet af et licenseret Western blot eller en anden antistoftest ved en anden metode end den indledende hurtige HIV-test og/eller E/CIA, eller ved HIV-1 antigen, plasma HIV-1 RNA viral assay.

   En reaktiv indledende hurtig test bør bekræftes af enten en anden type hurtig analyse eller en E/CIA, der er baseret på et andet antigenpræparat og/eller et andet testprincip (f.eks. indirekte versus konkurrerende), eller et Western blot eller et plasma HIV -1 RNA viral belastning.

4. Ved kontinuerlig antiretroviral behandling (ART defineret nedenfor under inklusionskriterium #5) i mindst 24 måneder før screening.

   Bemærk: Kontinuerlig ART før screening er defineret som ikke at mangle mere end 9 dage i alt i de 3 måneder før screening.

5. Tilladte regimer inkluderer:

   1. Mindst 3 ART-midler (ikke medregnet ritonavir, hvis mindre end en samlet daglig dosis på 200 mg eller cobicistat som et af midlerne)

      Bemærk: Et af midlerne skal omfatte en integrasehæmmer, NNRTI (Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors) eller en boostet-PI (proteasehæmmer).

      ELLER

   2. To ART-midler, hvor et af midlerne enten er en boostet PI eller en integraseinhibitor.

   Bemærk: Andre fuldt undertrykkende antiretrovirale kombinationer vil blive overvejet fra sag til sag.

   Bemærk: Forudgående ændringer i eller eliminering af medicin for lettere doseringsplan, intolerance, toksicitet, forbedret bivirkningsprofil eller inden for en lægemiddelklasse er tilladt, hvis et alternativt suppressivt regime blev opretholdt, men ikke inden for 30 dage før screening.

   Bemærk: Ændringer i lægemiddelformulering eller dosis er tilladt (f.eks. tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) til tenofoviralafenamid (TAF), ritonavir til cobicistat eller separat ART-middeldosering til fastdosiskombination), men ingen inden for 30 dage før screening .

6. Deltagerens evne og vilje til at fortsætte ART under hele studiet.
7. Kan og er villig til at overholde protokolterapi, tidsplan og vurderes at følge antiretroviral terapi.

8. Plasma HIV-1 RNA <50 kopier/ml på 3 tidspunkter i de foregående 24 måneder før screening og aldrig ≥50 kopier/ml på 2 på hinanden følgende tidspunkter i de sidste 24 måneder.

   Bemærk: Det dokumenterede plasma HIV-1 RNA skal udføres af ethvert amerikansk laboratorium, der har en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certificering eller tilsvarende.

9. Mindst 1 dokumenteret plasma HIV-1 RNA resultat <50 kopier/ml ≥24 måneder men ≤ 36 måneder før screening.
10. Plasma HIV-1 RNA niveau <50 kopier/ml på et FDA-godkendt HIV RNA assay ved screening, udført på US CLIA Certified Laboratory (eller tilsvarende).
11. CD4-celletal ≥ 350 celler/mm³ opnået inden for 90 dage før studiestart, udført på ethvert US CLIA Certified Laboratory (eller tilsvarende).
12. Negativt resultat for hepatitis C (HCV)-antistof inden for 60 dage før studiestart eller, hvis deltageren er HCV-antistofpositiv, et negativt HCV-RNA inden for 60 dage før studiestart.
13. Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) negativt inden for 60 dage før studiestart.

14. Interferon-gamma-frigivelsesassay (IGRA) for tuberkulose (TB) med negative resultater inden for 60 dage før studiestart.

    Bemærk: Deltagere med en tidligere positiv TB IGRA og dokumenteret bevis for afsluttet profylaksebehandling kan tilmelde sig undersøgelsen og behøver ikke at gennemgå IGRA ved screening. Deltagere med en tidligere positiv IGRA, som ikke har afsluttet profylaksebehandling, vil blive udelukket.

15. Mænd og kvinder, som ikke er af reproduktionspotentiale (se nedenfor), er berettigede uden brug af præventionsmidler. Acceptabel dokumentation for sterilisering og overgangsalder er specificeret nedenfor.

    a) Skriftlig eller mundtlig dokumentation kommunikeret af klinikeren eller klinikerens personale af en af ​​følgende:

    1. Lægerapport/brev
    2. Operationsrapport eller anden kildedokumentation i patientjournalen (en laboratorierapport om azoospermi er påkrævet for at dokumentere vellykket vasektomi hos enhver partner tildelt mandligt køn ved fødslen, hysterektomi, ooforektomi, ikke-kirurgisk permanent sterilisering eller tubal ligering).
    3. Udskrivningsoversigt
    4. Dokumenteret eller deltagerrapporteret fravær af en periode i ≥ et år skal bekræftes med follikelstimulerende hormon-frigivelsesfaktor (FSH) måling forhøjet til menopausalområdet som fastlagt af det rapporterende laboratorium.
16. Alle deltagere skal acceptere ikke at deltage i en undfangelsesproces (f.eks. aktivt forsøg på at blive gravid eller at befrugte, sæddonation, in vitro fertilisering, ægdonation), mens de er under undersøgelse og i 4 måneder efter deres sidste infusion.

17. Alle mænd, der deltager i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet, skal acceptere konsekvent at bruge mindst én af følgende former for prævention i mindst 21 dage før besøg 3 og i 4 måneder efter deres sidste infusion:

    a) Kondomer (mand eller kvinde) med eller uden sæddræbende middel b) Membran eller livmoderhalshætte med sæddræbende middel c) Intrauterin enhed (IUD) d) Tubal ligering e) Hormonbaseret præventionsmiddel f) Vellykket vasektomi

    Bemærk: For kvindelige partnere, der får ritonavir eller cobicistat, er østrogenbaserede præventionsmidler ikke pålidelige, og en alternativ metode bør foreslås.

18. Evne og vilje til at give tilstrækkelig lokaliseringsinformation.
19. Evne og vilje til at kommunikere effektivt med studiepersonale; betragtes som pålidelig, villig og samarbejdsvillig med hensyn til overholdelse af protokolkravene.
20. Tilstrækkelig vaskulær adgang til infusion og leukaferese.
21. Kan sluge piller uden besvær.

22. Indvilliger i ikke at tilmelde dig en anden undersøgelse af en forskningsagent i løbet af undersøgelsesperioden.

    Bemærk: Undersøgelsesmiddel er defineret som ethvert ulicenseret forsøgslægemiddel, der endnu ikke er godkendt af FDA til påtænkt brug hos mennesker.

23. Tilstrækkelig organfunktion som angivet af følgende laboratorieværdier:

Hæmatologisk: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.500 /mm^3; Blodplader ≥125.000 / mm^3; Hæmoglobin ≥ 13 g/dL (han) og ≥ 11 g/dL (hun)

Koagulation: Protrombintid eller International Normalized Ratio (INR) ≤1,5x øvre normalgrænse (ULN)

Kemi: K+ niveauer - Inden for normale grænser; Mg++ niveauer ≥ 1,2 milliækvivalenter/L, men <1,5 x ULN; Glucose - Screening af serumglukose ≤ Grad 1 (fastende eller ikke-fastende); Albumin ≥ 3,3 g/dL

Nyre: Kreatininclearance bestemt af den kroniske nyresygdom (CKD)-Epi-ligning

Lever: Serum total bilirubin - Total bilirubin < 1,5 X ULN. Hvis total bilirubin er forhøjet, skal direkte bilirubin være < 2 gange ULN-området.

Bemærk: Hvis deltageren er på en atazanavir-holdig behandling, skal en direkte bilirubin måles i stedet for den totale bilirubin og skal være ≤ 1,0 mg/dL. aspartataminotransferase (AST, SGOT) og alanintransaminase (ALT, SGPT) ≤ 1,25 X ULN; Alkalisk fosfatase ≤ 2,0 X ULN; Lipase < 1,6 X ULN; Urinalyse: Urinprotein - Negativt eller spor tilladt ULN = øvre normalgrænse

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt allergi eller følsomhed over for komponenter af VOR
2. Alvorlige bivirkninger af VRC07-523LS formuleringskomponenter, VRC01 eller VRC01LS, herunder anafylaksi og relaterede symptomer såsom nældefeber, åndedrætsbesvær, angioødem og/eller mavesmerter.
3. Kvinder uden dokumentation for et FSH-niveau, der indikerer overgangsalderen, hysterektomi eller bilateral oophorektomi, bilateral tubal ligering eller ikke-kirurgisk sterilisering.
4. Modtagelse af forbindelser med histon-deacetylase (HDAC)-hæmmerlignende aktivitet, såsom valproinsyre, inden for 30 dage før screening. Potentielle deltagere kan screene efter en 30-dages udvaskningsperiode.

5. Enhver forskningsagent inden for 30 dage før studiestart.

   Bemærk: Samtilmelding til kun observationsstudier er tilladt.

   Bemærk: Samtilmelding til andre undersøgelser, der bruger FDA-godkendt medicin, der ikke ellers er opført som forbudt, vil blive evalueret af undersøgelsens PI og tilladt fra sag til sag.

6. Plasma HIV RNA ≥150 kopier/ml i de 6 måneder før screening.
7. Vægt > 115 kg

8. Ubehandlet syfilisinfektion (defineret som en positiv hurtig plasmareagin (RPR) uden klar dokumentation for behandling).

   Bemærk: I tilfælde af ubehandlet syfilis kan deltageren screene igen efter dokumentation for tilstrækkelig behandling af syfilis

9. Nuværende behandling for HCV med antiviral terapi eller deltagere, der har modtaget HCV-behandling inden for 6 måneder før screening.

10. Brug af en eller flere af følgende inden for 90 dage før indtræden: immunsuppressive, immunmodulerende, cytokine eller vækststimulerende faktorer såsom systemiske kortikosteroider, cyclosporin, methotrexat, azathioprin, anti-CD25 antistof, interferon (IFN), interleukin-2 (IL- 2).

    Ikke udelukkende: [1] kortikosteroid næsespray; [2] inhalerede kortikosteroider; [3] topiske steroider til mild, ukompliceret dermatitis; eller [4] en enkelt kur med oral/forældreprednison eller tilsvarende ved doser <2mg/kg/dag og behandlingslængde <11 dage med afslutning mindst 30 dage før indskrivning.

11. Nuværende brug af Coumadin, warfarin eller andre Coumadin-afledte antikoagulanter.
12. Forudgående modtagelse af HIV-immunterapi inden for 6 måneder før screening.
13. Forudgående modtagelse af mere end tre doser Vorinostat.
14. Forudgående modtagelse af humaniserede eller humane monoklonale antistoffer (mAbs) inden for 2 måneder før screening, uanset om det er licenseret eller afprøvningsmæssigt, vil være berettiget til at blive bestemt af undersøgelsens PI fra sag til sag.
15. Modtog ethvert infusionsblodprodukt, immunglobulin eller hæmatopoietiske vækstfaktorer inden for 90 dage før studiestart.
16. Graviditet eller amning.
17. Anamnese eller andre tegn på alvorlig sygdom, malignitet, immundefekt bortset fra HIV eller enhver anden tilstand, der ville gøre deltageren uegnet til undersøgelsen efter investigators mening i mindst 90 dage før screening.

18. Historie om autoimmun sygdom

    Ikke udelukkende: Personer med mild, stabil og ukompliceret autoimmun sygdom, der ikke kræver immunsuppressiv medicin, og som efter stedets undersøgelsesleders (eller udpegede) vurdering sandsynligvis ikke er udsat for eksacerbation og sandsynligvis ikke vil komplicere bivirkning (AE) vurderinger.

19. Brug af topiske steroider over et samlet areal på over 15 cm-2 inden for 30 dage før screening.
20. Behandling for en aktiv AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for 90 dage før screening.

21. Anamnese med malignitet inden for de sidste 5 år.

    Bemærk: En historie med ikke-melanom hudkræft (f.eks. basalcellekarcinom eller pladecellehudkræft) er ikke udelukkende med dokumentation for fuldstændig resektion mindst 3 måneder før indskrivning).

22. Tvangsfængslet (ufrivilligt fængslet) til behandling af enten en psykiatrisk sygdom eller en fysisk sygdom, fx infektionssygdom.

23. Kendte psykiatriske, medicinske, erhvervsmæssige eller stofmisbrugsforstyrrelser, der ville forstyrre deltagerens evne til fuldt ud at samarbejde med kravene i forsøget som vurderet af undersøgelsens investigator (eller udpegede).

    Specifikt ekskluderende: [1] nylig psykose; [2] vedvarende risiko for selvmord; eller [3] nyere historie med selvmordsforsøg eller gestus.

24. Anamnese eller andre kliniske beviser for en væsentlig medicinsk tilstand, der omfatter, men ikke er begrænset til:

    a) En proces, der ville påvirke immunresponset b) En proces, der ville kræve medicin, der påvirker immunresponset c) Enhver kontraindikation for gentagne injektioner, infusioner eller blodudtagninger d) En tilstand eller proces (f.eks. kronisk nældefeber eller nylig injektion eller infusion med tegn på resterende betændelse), hvor tegn og symptomer kan forveksles med reaktioner på undersøgelsesproduktet

25. Nuværende anti-tuberkulosebehandling

26. Diabetes mellitus type 1

    Bemærk: Personer med type 2-diabetes, som opfylder inklusionskriterier for glukose (inklusionskriterium #23), er ikke udelukket.

27. Anamnese med koronararteriesygdom, kongestiv hjertesvigt eller hjertearytmi, der kræver aktuel behandling før undersøgelsesscreening.

28. Hypertension - Udelukker for blodtryk konsekvent >150 mm Hg systolisk og >100 mm Hg diastolisk.

    Bemærk: Forhøjet blodtryk, der forekommer under forskningsleukafereseprocedurer, der er gennemført inden for de seneste 12 måneder, er udelukket fra dette krav. Acceptable isolerede højder skal noteres som acceptable og underskrives af undersøgelses PI eller udpeget.

29. Ustabil astma (f.eks. pludselige akutte anfald, der forekommer uden en tydelig udløser) eller et af følgende inden for de seneste 12 måneder:

    1. >1 forværring af symptomer behandlet med orale/parentale kortikosteroider;
    2. Akut pleje, akut pleje, hospitalsindlæggelse eller intubation for astma.
30. Blødningsforstyrrelse diagnosticeret af en læge (f.eks. faktormangel, koagulopati eller blodpladesygdom, der kræver særlige forholdsregler)
31. Anfaldsforstyrrelse: Anamnese med anfald inden for de seneste tre år eller brug af medicin brugt til at forebygge eller behandle anfald på et hvilket som helst tidspunkt inden for de seneste 3 år.

32. Anamnese med aspleni - fravær af normal miltfunktion som angivet ved:

    1. Splenektomi
    2. Seglcellesygdom
33. Anamnese med arveligt angioødem, erhvervet angioødem eller idiopatisk angioødem.
34. Rekruttering og deltagelse af fanger er ikke tilladt.