Tanulmány az orális decitabin és cedazuridin farmakokinetikájának és biztonságosságának értékelésére májkárosodásban szenvedő rákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Képes megérteni és betartani a vizsgálati eljárásokat, megérteni a vizsgálattal járó kockázatokat, és jogilag hatékony, tájékozott hozzájárulást adni az első vizsgálatspecifikus eljárás előtt; kifejezetten képes megfelelni a PK értékelési ütemtervnek az első kezelési ciklus során.
• A résztvevőknek szövettani vagy citológiailag igazolt szolid tumorral vagy hematológiai rosszindulatú daganattal kell rendelkezniük, amely metasztatikus vagy nem reszekálható, és amelyre nem állnak rendelkezésre standard élethosszabbító intézkedések.

• Csak AML/MDS-vel rendelkező résztvevők számára:

  1. Citológiailag vagy szövettanilag igazolt AML (kivéve M3 akut promielocitás leukémia) vagy MDS diagnózisa az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2008-as besorolása szerint, a betegség refrakter, kiújult vagy nem reagál a standard kezelésre;
  2. A frontvonalban szenvedő MDS-ben vagy kezelésben nem részesült AML-ben szenvedők, akik nem alkalmasak indukciós terápiára (pl. 75 év feletti életkor, Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport [ECOG] teljesítménystátusza ≥ 2, súlyos tüdőbetegség, összbilirubin > 1,5-szerese a normál felső határának [ULN] );
  3. Thrombocytaszám ≥ 25 000/μL;
  4. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 100 sejt/μL.

• Csak szolid daganatos résztvevők számára:

  1. Thrombocytaszám ≥ 100 000/μL;
  2. ANC ≥ 1000 sejt/μL.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 2 között van.

• A National Cancer Institute Cancer Therapy Evaluation Program (NCI CTEP) szervi diszfunkció munkacsoportja (ODWG) szerint a májfunkció meghatározása:

  1. Normál májfunkció: összbilirubin ≤1x ULN aszpartát-aminotranszferáz (AST): ≤1x ULN;
  2. Közepes fokú májkárosodás: összbilirubin > 1,5-3x ULN AST: bármilyen érték;
  3. Súlyos májkárosodás: összbilirubin >3x ULN AST: bármilyen érték.
• Megfelelő vesefunkció, amelyet kreatinin-clearance-ként határoznak meg (CLcr, a Cockcroft-Gault egyenlet szerint) >50 ml/perc.
• A decitabin és a cedazuridin első orális beadását követő 30 napon belül nincs nagyobb műtét.
• A várható élettartam legalább 3 hónap.
• Fogamzóképes korú nők (a Clinical Trial Facilitation Group ajánlása szerint) nem lehetnek terhesek, nem szoptathatnak, és negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűrővizsgálaton.
• A fogamzóképes korú nőknek bele kell egyezniük, hogy 1 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak, alacsony felhasználó-függőséggel, és vállalniuk kell, hogy a kezelés befejezése után 6 hónapig nem esnek teherbe.
• A fogamzóképes női partnerekkel rendelkező férfi résztvevőknek bele kell állniuk a férfi óvszer használatába, és tanácsot kell adniuk partnerének, hogy alkalmazzon 1 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert (felhasználófüggő vagy csekély mértékben felhasználófüggő), valamint el kell fogadniuk, hogy nem vállalnak gyermeket a kezelés alatt. per os decitabint és cedazuridint, és legalább 3 hónapig a kezelés befejezése után.

Kizárási kritériumok:

• Kezelés azacitidinnel vagy decitabinnal a szűrés előtt 4 héten belül. Korábbi citotoxikus kemoterápia AML kezelésére, kivéve a hidroxi-karbamidot a magas fehérvérsejtszám (WBC) szabályozására.
• Több mint 2 napos kórházi kezelés dokumentált lázas neutropenia, tüdőgyulladás, szepszis vagy szisztémás fertőzés miatt 30 nappal az első adag beadása előtt.
• Bármely vizsgálati gyógyszerrel (IMP), vizsgálati terápiával, kemoterápiával, immunterápiával vagy célzott terápiával végzett kezelés 2 héten vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgálati kezelés első adagja előtt, vagy a korábbi kezelésből származó, folyamatban lévő klinikailag jelentős nemkívánatos események .
• Egyidejű MDS-terápiák, beleértve a lenalidomidot, ciklosporint/takrolimuszt, granulocita telep-stimuláló faktort (G-CSF), granulocita-makrofág telep-stimuláló faktort stb. a vizsgálati kezelés első adagja. A G-CSF rövid távú alkalmazása lázas neutropenia esetén a kezelőorvos döntése alapján megengedett, és az elfogadott gyakorlat vagy intézményi irányelvek szerint történhet. A hematopoietikus növekedési faktorok rutinszerűen nem használhatók, hacsak az Astex orvos szakértője nem engedélyezi.
• Élő (gyengített) vakcinák beadása a decitabin és a cedazuridin első orális beadása előtt 4 héten belül, az utánkövetési látogatásig. Más vakcinák, pl. inaktivált vagy RNS-alapú oltások is beadhatók, de nem szabad beadni a decitabin és a cedazuridin első orális beadása előtt 7 nappal az utóellenőrzés utánig.
• Magas egészségügyi kockázat egyéb állapotok miatt, például kontrollálatlan szisztémás betegségek, aktív, kontrollálatlan fertőzések vagy társbetegségek miatt, amelyek azt a kockázatot jelenthetik a résztvevő számára, hogy nem tud legalább 2 kezelési ciklust elvégezni.

• Olyan állapotok, amelyek valószínűleg elősegítik a késleltetett kamrai repolarizációt (QT-megnyúlás):

  1. Korrigált QT-intervallum (QTc) Bazett-korrekcióval (QTcB) vagy QTc Fridericia-korrekcióval (QTcF) a szűréskor vagy -1. napon > 450 ms;
  2. Torsades des pointes (TdP) anamnézisében vagy hajlamában (pl. szívelégtelenség, hypokalaemia, hosszú QT-szindróma a családban);
  3. Egyidejű gyógyszerek, amelyek meghosszabbítják a QT/QTc intervallumot.

• Szív rendellenességek vagy instabil szív- és érrendszeri állapotok:

  1. Instabil ischaemiás szívbetegség vagy súlyos szívelégtelenség (New York Heart Association III. vagy IV. osztálya);
  2. Nem kontrollált kezelt/kezeletlen hipertónia (a szisztolés vérnyomás ≥ 180 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás ≥ 110 Hgmm 3 ismételt mérés átlaga; a jelenlegi vagy dokumentált anamnézisében ismétlődő, klinikailag jelentős hipotenzió vagy ortosztatikus hipotenzió (szisztolés vérnyomás) súlyos epizódjai vannak. < 90 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás < 50 Hgmm).
• Ismert súlyos mentális betegség vagy egyéb állapot, mint például aktív alkohol- vagy egyéb kábítószer-használat vagy függőség, amely a vizsgálatot végző véleménye szerint a résztvevőt a protokoll be nem tartása magas kockázatára hajlamosítja.
• Azoknál a résztvevőknél, akik AML/MDS-ben szenvednek, gyorsan progresszív vagy erősen proliferatív betegségben szenvednek, vagy olyan egyéb kritériumok miatt, amelyek miatt nagy a kockázata annak, hogy intenzív citotoxikus kemoterápiára lesz szüksége a következő 3 hónapban.
• Életveszélyes betegség vagy súlyos szervrendszeri diszfunkció, például kontrollálatlan pangásos szívelégtelenség vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség, vagy egyéb okok, beleértve a laboratóriumi eltéréseket is, amelyek a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztethetik a résztvevő biztonságát, megzavarhatják a szájon át történő felszívódását vagy metabolizmusát. decitabin és cedazuridin, vagy veszélyezteti a vizsgálat befejezését vagy a vizsgálati eredmények integritását.
• Kezeletlen központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok. A kezelt központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező résztvevők akkor vehetők igénybe, ha klinikailag stabilak voltak a szűrés előtt legalább 4 hétig.
• Pozitív nasopharyngealis teszt SARS-CoV-2-re a szűréskor vagy az -1. napon. A résztvevőket újra szűrhetik, ha SARS-CoV-2 negatívvá válnak.
• Humán immunhiány vírussal (HIV) fertőzött résztvevők.
• Pozitív vérvizsgálat hepatitis C antitestre (HCV+) és pozitív RNS polimeráz láncreakcióra (PCR). A résztvevő akkor szerepelhet, ha HCV+, de RNS PCR-re negatív.
• Pozitív vérvizsgálat a hepatitis B felszíni antigénre (HBsAg+). A hepatitis B felszíni antitestre (HBsAb+) és negatív hepatitis B core antitestre (HBcAb-) pozitív vérvizsgálattal rendelkező résztvevők bevonhatók, ha a hepatitis B felszíni antigénre (HBsAg-) negatívak.
• Átlagosan több mint 24 egység alkoholt fogyasztanak hetente férfiaknál és 17 egységnél női alanyoknál (1 egység alkohol 10 ml tiszta alkoholnak felel meg, azaz kb. 250 ml sörnek, 75 ml bornak vagy 25 ml-nek). szellemek).
• Pozitív abúzus vagy alkoholteszt a szűréskor és az -1. napon, kivéve az előírt és orvosilag indokolt gyógyszerek (pl. benzodiazepinek, opiátok vagy kannabinoidok) alkalmazását.
• Több mint 500 ml vér adományozása vagy elvesztése az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 60 napon belül.
• Decitabinnal, cedazuridinnel vagy az orális decitabin és cedazuridin bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.