评估肝功能不全癌症患者口服地西他滨和西天嘧啶的药代动力学和安全性的研究

纳入标准：

• 能够理解并遵守研究程序，了解研究中涉及的风险，并在首次研究特定程序前提供具有法律效力的知情同意；特别能够在第一个治疗周期期间遵守 PK 评估时间表。
• 参与者必须具有经组织学或细胞学证实的转移性或不可切除的实体瘤或血液恶性肿瘤，并且无法使用标准的延长生命措施。

• 仅适用于 AML/MDS 参与者：

  1. 根据 2008 年世界卫生组织 (WHO) 分类，经细胞学或组织学证实诊断为 AML（M3 急性早幼粒细胞白血病除外）或 MDS，且疾病难治、复发或对标准治疗无反应；
  2. 患有一线 MDS 或初治 AML 的参与者不适合诱导治疗（例如，年龄 > 75 岁，东部肿瘤协作组 [ECOG] 体能状态 ≥ 2，严重肺部疾病，总胆红素 > 1.5 倍正常上限 [ULN] );
  3. 血小板计数≥25,000/μL；
  4. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 100 个细胞/μL。

• 仅适用于患有实体瘤的参与者：

  1. 血小板计数≥100,000/μL；
  2. ANC ≥ 1000 个细胞/μL。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 2。

• 根据国家癌症研究所癌症治疗评估计划 (NCI CTEP) 器官功能障碍工作组 (ODWG) 定义的肝功能为：

  1. 肝功能正常：总胆红素≤1x ULN天冬氨酸转氨酶（AST）：≤1x ULN；
  2. 中度肝功能损害：总胆红素 >1.5x 至 3x ULN AST：任何值；
  3. 严重肝功能损害：总胆红素 >3x ULN AST：任何值。
• 足够的肾功能定义为肌酐清除率（CLcr，根据 Cockcroft-Gault 方程）>50mL/min。
• 首次口服地西他滨和西天珠啶后 30 天内未进行大手术。
• 预期寿命至少3个月。
• 有生育潜力的妇女（根据临床试验促进小组的建议）不得怀孕或哺乳，并且在筛选时必须有阴性妊娠试验。
• 育龄妇女必须同意采取 1 种高效的节育措施，使用者依赖性低，并且必须同意在完成治疗后 6 个月内不怀孕
• 有育龄女性伴侣的男性参与者必须同意使用男用避孕套，并建议他的伴侣采取 1 种高效的节育措施（使用者依赖或使用者依赖性低），并且必须同意在接受治疗时不要生育孩子口服地西他滨和cedazuridine，并在完成治疗后持续至少3个月。

排除标准：

• 筛选前 4 周内用阿扎胞苷或地西他滨治疗。 AML 的先前细胞毒性化学疗法，但羟基脲除外以控制高白细胞 (WBC) 计数。
• 首次给药前 30 天因记录的发热性中性粒细胞减少症、肺炎、败血症或全身感染住院超过 2 天。
• 在研究治疗首次给药前 2 周或 5 个半衰期（以较长者为准）或先前治疗的持续临床显着不良事件之前，使用任何研究药物 (IMP)、研究疗法、化学疗法、免疫疗法或靶向疗法进行治疗.
• 同时进行 MDS 治疗，包括来那度胺、环孢菌素/他克莫司、粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子等。允许事先使用这些药物进行治疗，前提是至少提前 1 周完成第一剂研究治疗药物。 治疗医师可酌情允许短期使用 G-CSF 治疗发热性中性粒细胞减少症，并应遵循公认的实践或机构指南。 除非获得 Astex 医学专家的许可，否则不会常规使用造血生长因子。
• 在首次口服地西他滨和西达尿苷之前的 4 周内接种活（减毒）疫苗，直至随访之后。 其他疫苗，例如，灭活疫苗或基于 RNA 的疫苗，可以给予，但不应在首次口服地西他滨和西天氮唑前 7 天直至随访后接种。
• 由于其他情况（例如不受控制的全身性疾病、活动性不受控制的感染或可能使参与者面临无法完成至少 2 个治疗周期的风险的合并症）而导致的高医疗风险。

• 可能促进心室复极延迟（QT 延长）的情况：

  1. 在筛选或第-1天> 450 ms时使用Bazett校正（QTcB）或使用Fridericia校正（QTcF）的QTc校正的QT间期（QTc）；
  2. 尖端扭转型室性心动过速 (TdP)（例如，心力衰竭、低钾血症、长 QT 综合征家族史）的病史或倾向；
  3. 延长 QT/QTc 间期的伴随药物。

• 心脏异常或不稳定的心血管疾病：

  1. 不稳定的缺血性心脏病或严重心力衰竭（纽约心脏协会 III 级或 IV 级）；
  2. 未控制的治疗/未治疗的高血压（定义为 3 次重复测量的收缩压 ≥ 180 mmHg 和/或舒张压 ≥ 110 mmHg 的平均值；目前或有记录的重复临床显着低血压或体位性低血压严重发作的病史（收缩压< 90 mmHg 和/或舒张压 < 50 mmHg）。
• 已知严重的精神疾病或其他状况，例如活跃的酒精或其他物质滥用或成瘾，研究者认为这些疾病使参与者容易不遵守协议的高风险。
• 在患有 AML/MDS、快速进展或高度增殖性疾病或其他标准的参与者中，这些标准使参与者在未来 3 个月内处于需要强化细胞毒性化疗的高风险中。
• 危及生命的疾病或严重的器官系统功能障碍，例如无法控制的充血性心力衰竭或慢性阻塞性肺病，或包括实验室异常在内的其他原因，研究者认为这可能危及参与者的安全，干扰口服药物的吸收或代谢decitabine 和 cedazuridine，或影响研究的完成或研究结果的完整性。
• 未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移。 接受过治疗的 CNS 转移的参与者符合条件，前提是他们在筛选前至少 4 周内临床稳定。
• 筛选或第 -1 天 SARS-CoV-2 鼻咽试验呈阳性。 如果参与者变成 SARS-CoV-2 阴性，则可能需要重新筛查。
• 感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的参与者。
• 丙型肝炎抗体 (HCV+) 阳性血液筛查和阳性 RNA 聚合酶链反应 (PCR)。 如果 HCV + 但 RNA PCR 阴性，则可以包括参与者。
• 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg+) 的血液筛查呈阳性。 如果乙型肝炎表面抗原 (HBsAg-) 呈阴性，则可包括乙型肝炎表面抗体 (HBsAb+) 血筛阳性和乙型肝炎核心抗体 (HBcAb-) 阴性的参与者。
• 男性受试者每周平均摄入超过 24 个单位的酒精，女性受试者每周平均摄入超过 17 个单位的酒精（1 个酒精单位等于 10 mL 纯酒精，即约 250 mL 啤酒、75 mL 葡萄酒或 25 mL的精神）。
• 筛选和第 -1 天的滥用药物或酒精测试呈阳性，除了使用处方药和医学上指示的药物（例如，苯二氮卓类药物、阿片类药物或大麻素）。
• 在第一次研究药物给药前 60 天内捐献或失血超过 500 mL。
• 对地西他滨、西天珠苷或口服地西他滨和西天珠苷中的任何赋形剂过敏。