Undersøgelse for at evaluere farmakokinetikken og sikkerheden af ​​oral decitabin og cedazuridin hos kræftpatienter med nedsat leverfunktion

Inklusionskriterier:

• I stand til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurerne, forstå de risici, der er involveret i undersøgelsen, og give et juridisk effektivt informeret samtykke før den første undersøgelsesspecifikke procedure; specifikt i stand til at overholde PK vurderingsplanen under den første behandlingscyklus.
• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet solid tumor eller hæmatologisk malignitet, der er metastatisk eller ikke-opererbar, og for hvilke der ikke findes standard livsforlængende foranstaltninger.

• Kun for deltagere med AML/MDS:

  1. Cytologisk eller histologisk bekræftet diagnose af AML (undtagen M3 akut promyelocytisk leukæmi) eller MDS i henhold til 2008 Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation, hvor sygdommen er refraktær, recidiverende eller ikke reagerer på standardbehandling;
  2. Deltagere med frontline MDS eller behandlingsnaiv AML, der ikke er egnet til induktionsterapi (f.eks. alder >75 år, Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] præstationsstatus ≥ 2, svær lungelidelse, total bilirubin > 1,5x øvre normalgrænse [ULN] );
  3. Blodpladeantal ≥ 25.000/μL;
  4. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 100 celler/μL.

• Kun for deltagere med solide tumorer:

  1. Blodpladeantal ≥ 100.000/μL;
  2. ANC ≥ 1000 celler/μL.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 2.

• Leverfunktion defineret ifølge National Cancer Institute Cancer Therapy Evaluation Program (NCI CTEP) Organ Dysfunction Working Group (ODWG) som:

  1. Normal leverfunktion: total bilirubin ≤1x ULN aspartataminotransferase (AST): ≤1x ULN;
  2. Moderat nedsat leverfunktion: total bilirubin >1,5x til 3x ULN AST: enhver værdi;
  3. Svært nedsat leverfunktion: total bilirubin >3x ULN AST: enhver værdi.
• Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som kreatininclearance (CLcr, ifølge Cockcroft-Gault-ligningen) >50 ml/min.
• Ingen større operation inden for 30 dage efter første administration af oral decitabin og cedazuridin.
• Forventet levetid på mindst 3 måneder.
• Kvinder i den fødedygtige alder (ifølge anbefalinger fra Clinical Trial Facilitation Group) må ikke være gravide eller amme og skal have en negativ graviditetstest ved screening.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal indvillige i at praktisere 1 højeffektiv præventionsforanstaltning til prævention med lav brugerafhængighed og skal acceptere ikke at blive gravide i 6 måneder efter endt behandling
• Mandlige deltagere med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal indvillige i at bruge et mandligt kondom og råde sin partner til at praktisere 1 yderst effektiv præventionsforanstaltning til prævention (brugerafhængig eller med lav brugerafhængighed) og skal acceptere ikke at blive far til et barn, mens de modtager behandling med oral decitabin og cedazuridin og i mindst 3 måneder efter afsluttet behandling.

Ekskluderingskriterier:

• Behandling med azacitidin eller decitabin inden for 4 uger før screening. Tidligere cytotoksisk kemoterapi for AML undtagen hydroxyurinstof for at kontrollere forhøjet antal hvide blodlegemer (WBC).
• Hospitalsindlæggelse i mere end 2 dage for dokumenteret febril neutropeni, lungebetændelse, sepsis eller systemisk infektion 30 dage før første dosis.
• Behandling med ethvert forsøgslægemiddel (IMP), forsøgsbehandling, kemoterapi, immunterapi eller målrettet terapi inden for 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller igangværende klinisk signifikante bivirkninger fra tidligere behandling .
• Samtidige MDS-behandlinger, herunder lenalidomid, cyclosporin/tacrolimus, granulocyt-koloni-stimulerende faktor (G-CSF), granulocyt-makrofag koloni-stimulerende faktor osv. Forudgående behandling med disse midler er tilladt, forudsat at færdiggørelse er mindst 1 uge før den første dosis af studiebehandling. Kortvarig brug af G-CSF til febril neutropeni er tilladt efter den behandlende læges skøn og bør være styret af accepteret praksis eller institutionelle retningslinjer. Hæmatopoietiske vækstfaktorer vil ikke blive brugt rutinemæssigt, medmindre de godkendes af Astex medicinsk ekspert.
• Administration af levende (svækkede) vacciner inden for 4 uger før den første administration af oral decitabin og cedazuridin indtil efter opfølgningsbesøget. Andre vacciner, f.eks. inaktiverede eller RNA-baserede, kan administreres, men bør ikke forekomme fra 7 dage før første indgift af oral decitabin og cedazuridin før efter opfølgningsbesøget.
• Høj medicinsk risiko på grund af andre tilstande såsom ukontrollerede systemiske sygdomme, aktive ukontrollerede infektioner eller komorbiditeter, der kan sætte deltageren i risiko for ikke at kunne gennemføre mindst 2 behandlingscyklusser.

• Tilstande, der sandsynligvis fremmer forsinket ventrikulær repolarisering (QT-forlængelse):

  1. Korrigeret QT-interval (QTc) ved hjælp af Bazetts korrektion (QTcB) eller QTc ved hjælp af Fridericia-korrektion (QTcF) ved screening eller dag -1 > 450 ms;
  2. Anamnese eller disposition for torsades des pointes (TdP) (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-syndrom);
  3. Samtidig medicinering, der forlænger QT/QTc-intervallet.

• Hjerteabnormiteter eller ustabile kardiovaskulære tilstande:

  1. Ustabil iskæmisk hjertesygdom eller alvorlig hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller IV);
  2. Ukontrolleret behandlet/ubehandlet hypertension (defineret som et gennemsnit af 3 gentagne målinger for systolisk blodtryk ≥ 180 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 110 mmHg; aktuel eller dokumenteret historie med gentagen klinisk signifikant hypotension eller alvorlige episoder med ortostatisk hypotension (systolisk blodtryk) < 90 mmHg og/eller diastolisk blodtryk < 50 mmHg).
• Kendt betydelig psykisk sygdom eller anden tilstand, såsom aktiv alkohol eller andet stofmisbrug eller afhængighed, der efter efterforskerens opfattelse disponerer deltageren for høj risiko for manglende overholdelse af protokollen.
• Hos deltagere med AML/MDS, hurtigt fremadskridende eller stærkt proliferativ sygdom eller andre kriterier, der gør deltageren i høj risiko for at kræve intensiv cytotoksisk kemoterapi inden for de næste 3 måneder.
• Livstruende sygdom eller alvorlig dysfunktion i organsystemet, såsom ukontrolleret kongestiv hjerteinsufficiens eller kronisk obstruktiv lungesygdom, eller andre årsager, herunder laboratorieabnormiteter, som efter efterforskerens mening kan kompromittere deltagerens sikkerhed, forstyrre absorptionen eller metabolismen af ​​orale decitabin og cedazuridin, eller kompromittere færdiggørelsen af ​​undersøgelsen eller integriteten af ​​undersøgelsesresultaterne.
• Ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS). Deltagere med behandlede CNS-metastaser er kvalificerede, forudsat at de har været klinisk stabile i mindst 4 uger før screening.
• Positiv nasopharyngeal test for SARS-CoV-2 ved screening eller dag -1. Deltagere kan blive screenet igen, hvis de bliver SARS-CoV-2-negative.
• Deltagere inficeret med human immundefektvirus (HIV).
• Positiv blodscreening for hepatitis C-antistof (HCV+) og positiv RNA-polymerasekædereaktion (PCR). Deltager kan inkluderes, hvis HCV+ men negativ for RNA PCR.
• Positiv blodscreening for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg+). Deltagere med positiv blodscreening for hepatitis B-overfladeantistof (HBsAb+) og negativt hepatitis B-kerneantistof (HBcAb-) kan inkluderes, hvis de er negative for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg-).
• Gennemsnitligt indtag på mere end 24 enheder alkohol om ugen for mandlige forsøgspersoner og 17 enheder om ugen for kvindelige forsøgspersoner (1 enhed alkohol svarer til 10 mL ren alkohol, dvs. ca. 250 mL øl, 75 mL vin eller 25 mL af spiritus).
• Positive misbrugsstoffer eller alkoholtest ved screening og dag -1, undtagen brugen af ​​ordinerede og medicinsk indicerede lægemidler (f.eks. benzodiazepiner, opiater eller cannabinoider).
• Donation eller tab af mere end 500 ml blod inden for 60 dage før den første administration af studielægemidlet.
• Overfølsomhed over for decitabin, cedazuridin eller et eller flere af hjælpestofferne i oral decitabin og cedazuridin.