A kalcineurin- és mTOR-gátlók farmakokinetikája HIV-1-fertőzött vesetranszplantált recipienseknél a BIC/FTC/TAF-re váltás után (KINETIK)
A kalcineurin- és mTOR-gátlók farmakokinetikája HIV-1-fertőzött vesetranszplantált recipienseknél a BIC/FTC/TAF-re váltás után: kísérleti vizsgálat – KINETIK (KIdNEy Transplant bIKtarvy) IMEA 064
A krónikus vesebetegség (CKD) a HIV-fertőzött (PLWH) betegek kritikus társbetegsége, prevalenciája 2,4 és 17% közé esik, ami 3-6-szor nagyobb végstádiumú vesebetegséghez vezet, mint a nem HIV-fertőzött populációban. Azonban a veseátültetés a PLWH-ban a végstádiumú vesebetegség első vonalbeli terápiájává vált, amely a dialízis kezeléséhez képest megnövelt túlélési előnyökkel jár.
Az antiretrovirális terápia (ART) kezelése HIV-fertőzött vesetranszplantált betegeknél (HIV-KTR) történelmileg problematikus volt egyes antiretrovirális gyógyszerek potenciális nefrotoxicitása, valamint a kalcineurin-gátlók, mTOR-gátlók és a ritonavir vagy kobicisztáttal megerősített tartalmú kölcsönhatások miatt. MŰVÉSZET. A tenofovir-dizoproxil-fumarát (TDF), amely széles körben ajánlott nukleotid-analóg mind a HIV, mind a HIV/hepatitis B vírus (HBV) egyidejű fertőzésének kezelésére, alkalmazása korlátozott a sérülékeny vesepopulációban HIV-KTR-ként, jelentős potenciális toxicitása miatt. összhangban a tubuláris diszfunkcióval és ritkán a vesefunkció progresszív, tartós hanyatlásával. Az optimális hosszú távú ART kezelési mód nem ismert a HIV-KTR-ben, bár intuitív módon érdemes elkerülni a TDF-et tartalmazó sémákat, tekintettel annak lehetséges nefrotoxicitására. Mindazonáltal a TDF erős virológiai hatékonysága mind a HIV-re, mind a HBV-re, valamint a nukleozid reverz transzkriptáz gátlók közül a legnagyobb in vitro rezisztencia gátja miatt a tenofovir alkalmazása erősen ajánlott, sőt elengedhetetlen a HIV/HBV társfertőzésekben.
A tenofovir-alafenamid (TAF) és a bictegravir (BIC) két új antiretrovirális gyógyszer, amelyek HIV-kezelésben emtricitabinnal (F) (B/F/TAF) kombinálva állnak rendelkezésre:
* A TAF a tenofovir új prodrugja, amely a TDF-hez képest jobb vesebiztonságot kínál. A TAF stabilabb a plazmában, és intracellulárisan a katepszin A metabolizálódik, amely enzim nagymértékben expresszálódik a limfoid szövetekben. Ezért a TAF képes elérni az aktív tenofovir-difoszfát molekularész magasabb intracelluláris szintjét, a keringő tenofovir alacsonyabb szintjével a TDF-hez képest. Ez a célzottabb kezelés potenciálisan kevesebb vese- és csontszövődményt eredményezhet, annak ellenére, hogy a TDF klinikai hatékonysága megegyezik. A TAF-ot enyhe-közepes CKD-vel (eGFR: 30-69 ml/perc) szenvedő PLWH kezelésére engedélyezték.
Úgy tűnik, hogy a TAF elérhetősége potenciálisan kiegészíti a HIV-KTR antiretrovirális fegyverzetét. * A BIC egy új, második generációs integráz szál transzfer inhibitor (INSTI), amely magas in vitro gáttal rendelkezik a rezisztenciával szemben és in vitro aktivitással rendelkezik a legtöbb INSTI-rezisztens variánssal szemben, és alacsony a klinikailag jelentős gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás lehetősége. Az FDA a közelmúltban hagyta jóvá a BIC-t a koformulált B/F/TAF-ben HIV-1 fertőzés kezelésére antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeknél és szuppresszált virémiában szenvedőknél.
Még nem állnak rendelkezésre adatok a HIV-fertőzött vesetranszplantált betegek TAF-használatáról, valamint a BIC-ről, különösen az immunszuppresszív gyógyszerekkel, például a kalcineurin- és mTOR-gátlókkal való lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokról.
Végre az egytablettára való egyszerűsítés (STR) napi egyszeri lehetőséget kínálhat azoknak a HIV-KTR-nek, akiknek több társbetegségük is van, és gyakran összetett kezelési rendet igényel, nagy tablettaterheléssel.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 4. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Créteil, Franciaország, 94010
- Hopital Henri Mondor
-
Nantes, Franciaország, 44093
- Hopital Hotel Dieu
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
• 18 év feletti HIV-1-fertőzött betegek
- Az antiretrovirális kezelés átállítása BIC/FTC/TAF-ra a szokásos ellátásban az orvos döntése alapján
- Vesetranszplantált recipiens ≥ 3 hónap
- Kalcineurin- és/vagy mTOR-inhibitorok szedése dózismódosítás nélkül ≥ 4 hétig
- Plazma HIV RNS ≤ 50 cpml ≥ 6 hónap (1 csapás megengedett 200 cp/ml)
- eGFR (CKD-EPI) ≥ 30 ml/mn/1,73 m2
- Írásbeli hozzájárulása
- GSS-től BIC/FTC/TAF-ig ≥ 2
- Aktív fogamzásgátlás potenciálisan fogamzóképes nőknél
Kizárási kritériumok:
- Allergia vagy intolerancia a következő gyógyszerekkel vagy bármely segédanyaggal szemben: FTC, TDF, INSTI
- A jelenlegi TAF-ot tartalmazó ART
- HIV-2 vagy HIV-1/HIV-2 társfertőzés
- Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh C osztály)
- Beteg egészségügyi fedezet nélkül
- Terhesség és szoptatás
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: BIC/FTC/TAF
4. fejlesztési fázis: Biktarvy®
|
Többközpontú kísérleti tanulmány, amelynek célja a BIC/FTC/TAF biztonságos használatának felmérése HIV-KTR-ben, egykaros elrendezésben.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A kalcineurin és mTOR inhibitorok vérkoncentrációjának változása a B/F/TAF-ra való átállás után
Időkeret: 2. hét
|
A vérkoncentráció alakulása
|
2. hét
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
•A kalcineurin és mTOR inhibitorok dózisváltozásainak aránya a B/F/TAF-ra való átállás után
Időkeret: Alapvonal
|
A kalcineurin és az mTOR PK-ja
|
Alapvonal
|
|
•A kalcineurin és mTOR inhibitorok dózisváltozásainak aránya a B/F/TAF-ra való átállás után
Időkeret: 2. hét
|
A kalcineurin és az mTOR PK-ja
|
2. hét
|
|
• A kalcineurin és mTOR inhibitorok plazmaszintjének változása
Időkeret: 2. hét,
|
A plazmaszintek koncentrációja
|
2. hét,
|
|
• A kalcineurin és mTOR inhibitorok plazmaszintjének változása
Időkeret: 12. hét,
|
A plazmaszintek koncentrációja
|
12. hét,
|
|
• A kalcineurin és mTOR inhibitorok plazmaszintjének változása
Időkeret: 24. hét,
|
A plazmaszintek koncentrációja
|
24. hét,
|
|
• A kalcineurin és mTOR inhibitorok plazmaszintjének változása
Időkeret: 48. hét
|
A plazmaszintek koncentrációja
|
48. hét
|
|
• B/F/TAF plazmaszintek
Időkeret: 4. hét
|
B/F/TAF PK
|
4. hét
|
|
• Változás az mGFR-ben (iohexol clearance)
Időkeret: Alapvonal,
|
mGFR evolúciója
|
Alapvonal,
|
|
• Változás az mGFR-ben (iohexol clearance)
Időkeret: 48. hét
|
mGFR evolúciója
|
48. hét
|
|
• A csontmarkerek változása
Időkeret: Alapvonal,
|
csontmarkerek és a csont ásványianyag-sűrűség alakulása
|
Alapvonal,
|
|
• A csont ásványianyag-sűrűségének változása
Időkeret: Alapvonal,
|
csontmarkerek és a csont ásványianyag-sűrűség alakulása
|
Alapvonal,
|
|
• A csont ásványianyag-sűrűségének változása
Időkeret: 48. hét
|
csontmarkerek és a csont ásványianyag-sűrűség alakulása
|
48. hét
|
|
• A csontmarkerek változása
Időkeret: 48. hét
|
csontmarkerek és a csont ásványianyag-sűrűség alakulása
|
48. hét
|
|
• Proximális tubulopathia előfordulása
Időkeret: W48
|
(hipourikémia, hypophosphataemia, alacsony molekulatömegű proteinuria, ortoglikémiás glikozuria) elemzés
|
W48
|
|
• Proximális tubulopathia előfordulása
Időkeret: Alapvonal
|
(hipourikémia, hypophosphataemia, alacsony molekulatömegű proteinuria, ortoglikémiás glikozuria) elemzés
|
Alapvonal
|
|
• Az eGFR változása plazmával vagy szérummal Cisztatin C-vel értékelve
Időkeret: Alapvonal
|
az eGFR evolúciója
|
Alapvonal
|
|
• Az eGFR változása plazmával vagy szérummal Cisztatin C-vel értékelve
Időkeret: 48. hét
|
az eGFR evolúciója
|
48. hét
|
|
• graft túlélés
Időkeret: Kiindulási helyzet a 48. hétig
|
a dialízishez való visszatérés szükségessége vagy a halál
|
Kiindulási helyzet a 48. hétig
|
|
• Változás a plazma metabolomában
Időkeret: Kiindulási helyzet a 48. hétig
|
(Indoxil-szulfát, indol-3-ecetsav, hippursav, para-krezol-szulfát, 3-karboxi-4-metil-5-propil-2-furán-propánsav (CMPF) elemzése
|
Kiindulási helyzet a 48. hétig
|
|
• A ≥3. fokozatú nemkívánatos események előfordulási gyakorisága nő
Időkeret: alapvonal a 48. hétig
|
mellékhatás ≥3 jelentett
|
alapvonal a 48. hétig
|
|
• Specifikus calcineurin inhibitorok előfordulása
Időkeret: Kiindulási helyzet a 48. hétig
|
szövettani vesekárosodás elvégzése (ha graft biopszia)
|
Kiindulási helyzet a 48. hétig
|
|
• Az antiretrovirális terápia az utánkövetés során megváltozik
Időkeret: Kiindulási helyzet a 48. hétig
|
Változások az antiretrovirális terápiában
|
Kiindulási helyzet a 48. hétig
|
|
• Calcineurin és mTOR gátlók gyógyszerdózisának változása
Időkeret: Kiindulási helyzet a 48. hétig
|
A kalcineurin és mTOR inhibitorok gyógyszerdózisának változásai
|
Kiindulási helyzet a 48. hétig
|
|
• Azon betegek aránya, akiknél a plazma HIV RNS ≤ 50 cp/mL
Időkeret: 48. hét
|
Azon betegek aránya, akiknél a plazma HIV RNS ≤ 50 cp/ml
|
48. hét
|
|
• CD4 sejtszám, CD4/CD8 arány módosítása
Időkeret: Alapvonal
|
Az immunológia evolúciója
|
Alapvonal
|
|
• CD4 sejtszám, CD4/CD8 arány módosítása
Időkeret: 24. hét
|
Az immunológia evolúciója
|
24. hét
|
|
• CD4 sejtszám, CD4/CD8 arány módosítása
Időkeret: 48. hét
|
Az immunológia evolúciója
|
48. hét
|
|
• a virológiai kudarcban szenvedők aránya
Időkeret: Kiindulási helyzet a 48. hétig
|
két egymást követő HIV RNS VL > 50 kópia/ml vagy egy HIV RNS > 50 kópia/ml, amelyet a vizsgálati kezelés abbahagyása követ."
|
Kiindulási helyzet a 48. hétig
|
|
• Változás a GSS-ben* a B/F/TAF genotípusos érzékenységi pontszámra (GSS) B/F/TAF-ra váltás után
Időkeret: alapvonal a 48. hétig
|
GSS ≥ 2
|
alapvonal a 48. hétig
|
|
• Adherencia, HIV-kezeléssel való elégedettség
Időkeret: Alapvonal,
|
ragaszkodás és kielégítő kérdőív
|
Alapvonal,
|
|
• Adherencia, HIV-kezeléssel való elégedettség
Időkeret: 12. hét,
|
ragaszkodás és kielégítő kérdőív
|
12. hét,
|
|
• Adherencia, HIV-kezeléssel való elégedettség
Időkeret: ,24. hét,
|
ragaszkodás és kielégítő kérdőív
|
,24. hét,
|
|
• Adherencia, HIV-kezeléssel való elégedettség
Időkeret: 36. hét,
|
ragaszkodás és kielégítő kérdőív
|
36. hét,
|
|
• Adherencia, HIV-kezeléssel való elégedettség
Időkeret: 48. hét
|
ragaszkodás és kielégítő kérdőív
|
48. hét
|
Együttműködők és nyomozók
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- IMEA 064
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .