Tanulmány az ACI-24.060 Alzheimer-kórban és Down-szindrómában kifejtett hatásainak felmérésére (ABATE-tanulmány)

Bevételi kritériumok:

Tanulmány 1. rész

1. Életkor ≥50 és ≤75 év a szűréskor.
2. Prodromális AD diagnózisa: AD miatti MCI a National Institute on Aging Alzheimer's Association (NIA-AA) kritériumai szerint.
3. PET-vizsgálat a szűrés során, ami összhangban áll az amiloid patológia jelenlétével.
4. Klinikai demencia értékelés (CDR) – 0,5-ös globális pontszám.
5. Azok az alanyok, akik nem szednek semmilyen forgalomban lévő AD-kezelést, vagy stabil dózisú acetilkolinészteráz-gátlót (ACHEI) és/vagy memantint kaptak legalább 2 hónapig a kiindulási állapot előtt.

Tanulmány 2. rész

1. Életkor ≥35 és ≤50 év a szűréskor (a DS-ben szenvedő, ≥35 és ≤39 éves korú alanyok figyelembe vehetők azzal a feltétellel, hogy előzetesen bizonyíték van az AD patológiával kompatibilis amiloid eredményekre a PET-vizsgálat során és/vagy biofluidokban).
2. Férfi vagy nő DS-ben szenvedő alanyok, akiknek citogenetikai diagnózisa 21-es triszómia vagy a 21-es kromoszóma teljes kiegyensúlyozatlan transzlokációja.
3. PET-vizsgálat a szűrés során, ami összhangban áll az amiloid patológia jelenlétével.
4. Enyhe vagy közepes értelmi fogyatékosság a Mentális zavarok Diagnosztikai és Statisztikai Kézikönyve (DSM-5) besorolása szerint.
5. A vizsgálati alanynak olyan tanulmányi partnerrel kell rendelkeznie, aki heti legalább 10 órában közvetlen és rendszeres kapcsolatban áll a témával, és aki képes megbízható válaszokat adni a témával kapcsolatos kérdésekre a vizsgálatvezető szerint.

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen instabil és/vagy klinikailag jelentős egészségügyi állapot, amely valószínűleg akadályozza a vizsgálati vakcina biztonságosságának és/vagy hatékonyságának értékelését (pl. közepes és/vagy súlyos, kezeletlen obstruktív alvási apnoe, klinikailag jelentős szérum B12- vagy folátszint-csökkenés, klinikailag jelentős eltérések pajzsmirigyműködés, szélütés vagy egyéb cerebrovaszkuláris állapot), a vizsgáló megítélése szerint.
2. A kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélésre vagy függőségre vonatkozó DSM-5 kritériumok jelenleg teljesültek az elmúlt 5 évben.
3. Kontrollálatlan rohamok kórtörténete vagy jelenléte. Ha a kórelőzményben görcsrohamok szerepelnek, azokat jól ellenőrizni kell, anélkül, hogy a vizsgálati szűrést megelőző 2 évben görcsrohamok fordultak elő. Az epilepszia elleni szerek használata megengedett.
4. Egyidejű vagy múltbéli pszichiátriai vagy neurológiai rendellenesség, amely nem az AD-vel összefüggőnek tekinthető (pl. eszméletvesztéssel járó fejsérülés, tünetekkel járó stroke, Parkinson-kór, súlyos carotis elzáródásos betegség, átmeneti ischaemiás rohamok [TIA], vérzéses és/vagy nem -vérzéses stroke).
5. Meningitis vagy meningoencephalitis anamnézisében.
6. Középsúlyos vagy súlyos traumás agysérülés a kórtörténetben.
7. Gyulladásos neurológiai rendellenességek anamnézisében.
8. A vizsgáló által klinikailag jelentősnek ítélt immunológiai vagy gyulladásos állapotok anamnézisében vagy jelenlétében, beleértve a neurológiai rendellenességeket is.
9. Súlyos allergiás reakció (pl. anafilaxia) a kórtörténetben, beleértve, de nem kizárólagosan, a korábbi vakcinákra, élelmiszerekre és/vagy gyógyszerekre adott súlyos allergiás reakciót.
10. Az öngyilkosság jelentős kockázata, amelyet a C-SSRS használatával úgy határoztak meg, hogy az alany az öngyilkossági gondolatok 4. vagy 5. kérdésére igennel válaszol, vagy az öngyilkos magatartásra igennel válaszol az elmúlt 12 hónapban.
11. Szűréskor végzett MRI-vizsgálat, amely egyetlen területen agyi vasogén ödémát, felületes siderosist vagy korábbi makrovérzést mutat, vagy 4-nél több agyi mikrovérzést mutat (függetlenül attól, hogy ezek anatómiai elhelyezkedése vagy diagnosztikai jellemzése „lehetséges” vagy „meghatározott”). Az 1 cm-nél kisebb átmérőjű jóindulatú meningiomától, több mint 2 lacunáris infarktustól vagy 1 1 cm-nél nagyobb átmérőjű egyetlen infarktustól eltérő, helyet foglaló elváltozások bizonyítéka. Szűrő MRI-vizsgálat, amely az AD-vel nem összeegyeztethető alternatív patológiára utaló strukturális bizonyítékokat mutat, és az alany tüneteinek kiváltó oka.
12. A vizsgáló által klinikailag szignifikánsnak ítélt hematológiai paraméterek, májfunkciós tesztek és egyéb biokémiai mérések normálértékeitől való eltérések.
13. Pozitív humán immunhiány vírus (HIV-1 és 2) teszttel rendelkező alanyok a szűréskor.
14. Olyan alanyok, akiknél a szűrés során aktív hepatitis B vagy C klinikai vagy laboratóriumi bizonyítékai vannak (pl. HBV vagy HCV antigének).
15. Pozitív szifilisz szerológiájú alanyok, amelyek a szűréskor aktív szifilisznek felelnek meg.
16. Az MRI-vizsgálat semmilyen okból nem végezhető el, beleértve, de nem kizárólagosan az MRI-hez ellenjavallt fém implantátumokat és/vagy súlyos klausztrofóbiát.
17. Bármilyen ellenjavallat a PET-vizsgálathoz.
18. Bármilyen ellenjavallat a lumbálpunkcióra ezen az eljáráson átesett alanyoknál (megjegyzés: a lumbálpunkció nem kötelező DS-ben szenvedő betegeknél).
19. Korábbi kezelés ACI-24-gyel vagy bármely más aktív immunterápia az AD ellen, hacsak nincs szilárd bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az alany csak placebót kapott, és a placebokészítmény várhatóan nem vált ki specifikus immunválaszt.
20. Korábbi kezelés bármilyen vizsgálati és/vagy forgalmazott passzív immunterápiával AD ellen a szűrés előtt 6 hónapon belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, kivéve, ha szilárd bizonyíték van arra, hogy az alany csak placebót kapott.
21. Folyamatos kezelés az Alzheimer-kór bármely jóváhagyott anti-amiloid passzív immunterápiájával.
22. Acetilkolinészteráz gátló vagy glutamáterg gyógyszerek (pl. memantin, topiramát, lamotrigin) alkalmazása, ha nem stabil dózisban legalább 2 hónapig a szűrés előtt.
23. Bármilyen vakcina, amelyet a szűrést megelőző 2 héten belül kaptak, beleértve a véletlenszerű besorolást megelőző 4 héten belül beadott influenza vagy COVID 19 elleni vakcinát is.
24. Kezelt hypothyreosisban szenvedő alanyok, akik a szűrés előtt legalább 2 hónapig nem kaptak stabil dózisú helyettesítő gyógyszert, és akiknél klinikailag jelentős kóros szérum T4 és/vagy pajzsmirigy-stimuláló hormon volt a szűréskor.
25. Lumbálpunkción átesett személyek, akiket véralvadásgátló vagy vérlemezke-gátló szerrel kezelnek, kivéve a napi 100 mg-os vagy annál kisebb dózisú aszpirint.
26. Antidepresszánsok alkalmazása (a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók/szerotonin-norepinefrin-újrafelvétel-gátlók kivételével, stabil dózisban); tipikus antipszichotikumok; y-amino-vajsav agonisták (például gabapentin); vagy stimulánsok (pl. metilfenidát, modafinil). Az atipikus antipszichotikumok vagy benzodiazepinek stabil dózisai csak akkor megengedettek, ha a helyszíni vizsgáló és a szponzor orvosi monitor szerint ez nem befolyásolja a vizsgálati vakcina biztonságosságát és hatékonyságát.
27. Az opioid fájdalomcsillapítók krónikus alkalmazása. Akut állapotok esetén a kognitív értékelés előtti 24 óráig korlátozott kezelési időtartam megengedett.

28. Immunszuppresszáns vagy immunmoduláló gyógyszerek jelenlegi alkalmazása, illetve a vizsgálati szűrést megelőző 6 hónapon belüli alkalmazása. Orális szteroidok jelenlegi alkalmazása vagy a vizsgálati szűrést megelőző 3 hónapon belüli alkalmazása.

    További kizárási kritériumok a 2. vizsgálati részben

    A következő kizárási kritériumok a randomizáció időpontjában, de a kezelés kijelölése után nem tekinthetők kizárónak:

29. Az AD demencia klinikai diagnózisa DS-ben a Betegségek Nemzetközi Osztályozása 10 (ICD-10) szerint.
30. DSQIID >20.
31. Intelligencia hányados pontszám ≤40 (KBIT-2).