Eine Studie zur Bewertung der Auswirkungen von ACI-24.060 bei der Alzheimer-Krankheit und beim Down-Syndrom (ABATE-Studie)

Einschlusskriterien:

Studienteil 1

1. Alter ≥50 und ≤75 Jahre beim Screening.
2. Diagnose der prodromalen AD: MCI aufgrund von AD gemäß den Kriterien des National Institute on Aging Alzheimer's Association (NIA-AA).
3. PET-Scan beim Screening im Einklang mit dem Vorhandensein einer Amyloid-Pathologie.
4. Klinische Demenzbewertung (CDR) – Gesamtpunktzahl von 0,5.
5. Probanden, die entweder keine vermarktete Behandlung für AD einnehmen oder eine stabile Dosis eines Acetylcholinesterase-Inhibitors (ACHEI) und/oder Memantin für mindestens 2 Monate vor dem Ausgangswert erhalten.

Studienteil 2

1. Alter ≥ 35 und ≤ 50 Jahre beim Screening (Personen mit DS im Alter von ≥ 35 und ≤ 39 Jahren können unter der Bedingung in Betracht gezogen werden, dass beim PET-Scan und/oder in Bioflüssigkeiten frühere Hinweise auf Amyloid-Ergebnisse vorliegen, die mit der AD-Pathologie kompatibel sind).
2. Männliche oder weibliche Probanden mit DS mit einer zytogenetischen Diagnose, die entweder Trisomie 21 oder eine vollständige unausgeglichene Translokation des Chromosoms 21 ist.
3. PET-Scan beim Screening im Einklang mit dem Vorhandensein einer Amyloid-Pathologie.
4. Leichte bis mäßige geistige Behinderung gemäß der Klassifikation des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5).
5. Die Probanden müssen einen Studienpartner haben, der direkten und regelmäßigen Kontakt mit dem Probanden hat, mindestens 10 Stunden pro Woche, und der in der Lage ist, nach Angaben des Studienleiters zuverlässige Antworten auf Fragen im Zusammenhang mit dem Probanden zu geben.

Ausschlusskriterien:

1. Jeder instabile und/oder klinisch signifikante medizinische Zustand, der wahrscheinlich die Bewertung der Sicherheit und/oder Wirksamkeit des Studienimpfstoffs behindert (z. B. mittelschwere und/oder schwere unbehandelte obstruktive Schlafapnoe, klinisch signifikante Verringerung der B12- oder Folatspiegel im Serum, klinisch signifikante Anomalien). der Schilddrüsenfunktion, Schlaganfall oder andere zerebrovaskuläre Erkrankungen), nach Einschätzung des Prüfarztes.
2. DSM-5-Kriterien für Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder -abhängigkeit, die derzeit in den letzten 5 Jahren erfüllt wurden.
3. Geschichte oder Vorhandensein von unkontrollierten Anfällen. Wenn in der Vorgeschichte Anfälle aufgetreten sind, müssen diese gut kontrolliert werden, wobei in den 2 Jahren vor dem Studienscreening keine Anfälle aufgetreten sein dürfen. Die Einnahme von Antiepileptika ist erlaubt.
4. Begleitende oder frühere psychiatrische oder neurologische Störungen, die nicht als mit AD in Zusammenhang stehend angesehen werden (z. B. Kopfverletzung mit Bewusstseinsverlust, symptomatischer Schlaganfall, Parkinson-Krankheit, schwere Verschlusskrankheit der Karotis, transitorische ischämische Attacken [TIAs], hämorrhagische und/oder nicht -hämorrhagischer Schlaganfall).
5. Geschichte der Meningitis oder Meningoenzephalitis.
6. Vorgeschichte einer mittelschweren oder schweren traumatischen Hirnverletzung.
7. Vorgeschichte entzündlicher neurologischer Erkrankungen.
8. Vorgeschichte oder Vorhandensein von immunologischen oder entzündlichen Erkrankungen, einschließlich neurologischer Störungen, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant beurteilt werden.
9. Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen (z. B. Anaphylaxie), einschließlich, aber nicht beschränkt auf schwere allergische Reaktionen auf frühere Impfstoffe, Lebensmittel und/oder Medikamente.
10. Signifikantes Suizidrisiko, definiert unter Verwendung des C-SSRS als Proband, der die Fragen 4 oder 5 zu Suizidgedanken mit „Ja“ beantwortet oder in den letzten 12 Monaten suizidales Verhalten mit „Ja“ beantwortet hat.
11. MRT-Scan beim Screening, der einen einzelnen Bereich eines zerebralen vasogenen Ödems, oberflächliche Siderose oder Hinweise auf eine frühere Makroblutung oder mehr als 4 zerebrale Mikroblutungen zeigt (unabhängig von ihrer anatomischen Lokalisation oder diagnostischen Charakterisierung als „möglich“ oder „definitiv“). Nachweis von raumfordernden Läsionen außer gutartigen Meningeomen mit einem Durchmesser von weniger als 1 cm, mehr als 2 lakunäre Infarkte oder 1 einzelner Infarkt mit einem Durchmesser von mehr als 1 cm. Screening-MRT-Scan, der strukturelle Hinweise auf eine alternative Pathologie zeigt, die nicht mit AD übereinstimmt, und als Ursache der Symptome des Patienten angesehen wird.
12. Abweichungen von normalen Werten für hämatologische Parameter, Leberfunktionstests und andere biochemische Messungen, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant beurteilt werden.
13. Probanden mit einem positiven Human Immunodeficiency Virus (HIV-1 und 2)-Test beim Screening.
14. Patienten mit klinischem oder Labornachweis einer aktiven Hepatitis B oder C beim Screening (z. B. HBV- oder HCV-Antigene).
15. Probanden mit positiver Syphilis-Serologie im Einklang mit aktiver Syphilis beim Screening.
16. Eine MRT-Untersuchung kann aus keinem Grund durchgeführt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Metallimplantate, die für MRT und/oder schwere Klaustrophobie kontraindiziert sind.
17. Jegliche Kontraindikation für PET-Scan-Bildgebung.
18. Jegliche Kontraindikation für eine Lumbalpunktion bei Patienten, die sich diesem Verfahren unterziehen (Hinweis: Die Lumbalpunktion ist bei Patienten mit DS optional).
19. Frühere Behandlung mit ACI-24 oder einer anderen aktiven Immuntherapie gegen AD zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit, es sei denn, es gibt eindeutige Beweise dafür, dass das Subjekt nur Placebo erhalten hat und die Placebo-Formulierung voraussichtlich keine spezifische Immunantwort hervorruft.
20. Vorherige Behandlung mit einer in der Erprobung befindlichen und/oder vermarkteten passiven Immuntherapie gegen AD innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, es sei denn, es gibt eindeutige Beweise dafür, dass das Subjekt nur Placebo erhalten hat.
21. Laufende Behandlung mit einer zugelassenen passiven Anti-Amyloid-Immuntherapie für die Alzheimer-Krankheit.
22. Verwendung von Acetylcholinesterase-Hemmern oder Glutamat-Medikamenten (z. B. Memantin, Topiramat, Lamotrigin), wenn die Dosis nicht mindestens 2 Monate vor dem Screening stabil ist.
23. Jeder Impfstoff, der innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening erhalten wurde, einschließlich eines Anti-Influenza- oder Anti-COVID-19-Impfstoffs, der innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung erhalten wurde.
24. Probanden mit behandelter Hypothyreose, die vor dem Screening mindestens 2 Monate lang keine stabile Dosis von Ersatzmedikamenten erhalten haben und beim Screening klinisch signifikante abnormale Serum-T4- und / oder Schilddrüsen-stimulierende Hormone aufweisen.
25. Probanden, die sich einer Lumbalpunktion unterziehen und mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden, außer Aspirin in Dosen von 100 mg täglich oder weniger.
26. Anwendung von Antidepressiva (außer selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern/Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern in stabiler Dosis); typische Antipsychotika; γ-Aminobuttersäure-Agonisten (z. B. Gabapentin); oder Stimulanzien (z. B. Methylphenidat, Modafinil). Stabile Dosen von atypischen Antipsychotika oder Benzodiazepinen sind nur zulässig, wenn davon ausgegangen wird, dass dies die Sicherheit und Wirksamkeit des Studienimpfstoffs nach Ansicht des Prüfarztes und des medizinischen Monitors des Sponsors nicht beeinflusst.
27. Chronischer Gebrauch von Opioid-Analgetika. Eine begrenzte Behandlungsdauer für akute Erkrankungen bis 24 Stunden vor der kognitiven Bewertung ist zulässig.

28. Aktuelle Verwendung von immunsuppressiven oder immunmodulierenden Arzneimitteln oder deren Verwendung innerhalb der 6 Monate vor dem Studienscreening. Aktuelle Verwendung von oralen Steroiden oder deren Verwendung innerhalb der 3 Monate vor dem Studienscreening.

    Zusätzliche Ausschlusskriterien im Studienteil 2

    Die folgenden Ausschlusskriterien gelten zum Zeitpunkt der Randomisierung, gelten aber nach der Behandlungszuweisung nicht als Ausschlusskriterien:

29. Klinische Diagnose von AD-Demenz bei DS gemäß der Internationalen Klassifikation der Krankheiten 10 (ICD-10).
30. DSQIID >20.
31. Intelligenzquotientenwert ≤40 (KBIT-2).